- В Плане — это… Что такое В Плане?
- В Северной Осетии в плане ремонта дорог на 2022 год учли пожелания жителей республики — Национальные проекты
- Отмена позиции в плане закупок и плане-графике закупок прошлого года
- К.Варданян: «В плане озеленения в Казани работают на перспективу. Через 10-20 лет город будет просто не узнать» — Новости
- «В плане результата тур удачный»
- В плане ремонта дорог на 2022 год учли пожелания жителей республики | Республика Северная Осетия
- В план развития России заложили 9 лет сокращения населения | 15.10.21
- Анализ данных об экспрессии генов с точки зрения наборов генов: методологические вопросы | Биоинформатика
- Оценка осуществимости вариантов снижения выбросов углекислого газа с точки зрения энергопотребления
- Ключевые термины в академическом письме | Коллегиальный центр письма
- Положения и условия
- Глоссарий терминов ADA | Национальная сеть ADA
- Оценка отдачи от исследований, связанных с раком, финансируемых государством, в Великобритании с точки зрения чистой стоимости улучшенных показателей здоровья | BMC Medicine
- Общий концептуальный подход
- Оценка государственного и благотворительного финансирования исследований рака
- Оценка NMB на основе исследований, связанных с раком
- Определение основных методов лечения рака
- Определение оценок NMB на пациента для набора вмешательств по борьбе с раком
- Построение временного ряда (с 1991 по 2010) использования противоопухолевых вмешательств
- Анализ клинических руководств Великобритании для оценки затраченного времени и степени атрибуции
- Оценка нормы прибыли
- Самый быстрый словарь в мире: словарь.com
В Плане — это… Что такое В Плане?
Плане — Плане, Ален Ален Плане (фр. Alain Planès; род. 1948) французский пианист. Окончил Парижскую консерваторию у Жака Феврье, затем совершенствовался в Индианском университете у Менахема Пресслера. В конце 1970 х гг. солист Ensemble… … Википедия
плане́т — (культиватор) … Русское словесное ударение
плане́та — (небесное тело) … Русское словесное ударение
плане́тове́дение — планетоведение … Русское словесное ударение
Плане (Кот-д’Ор) — Коммуна Плане Planay Страна ФранцияФранция … Википедия
Плане, Ален — Ален Плане (фр. Alain Planès; род. 1948) французский пианист. Окончил Парижскую консерваторию у Жака Феврье, затем совершенствовался в Индианском университете у Менахема Пресслера. В конце 1970 х гг. солист Ensemble InterContemporain.… … Википедия
Плане Ален
плане́та — ы, ж. 1. Большое небесное тело, движущееся вокруг Солнца и светящееся отраженным солнечным светом. Большие планеты. Малые планеты. □ Если бы солнце перестало согревать и освещать землю, то наша планета в самое короткое время превратилась бы в… … Малый академический словарь
плане́тный — ая, ое. прил. к планета (в 1 знач.). Планетное движение. □ Я думаю, сказал Папочкин, что с центральным телом нашей планетной системы случилась какая то катастрофа. Обручев, Плутония … Малый академический словарь
На плане современного использования территории — 6. На плане современного использования территории (опорном плане) показываются: существующая застройка с характеристикой зданий и сооружений по назначению, этажности и капитальности; границы землевладений и землепользовании; планировочные… … Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации
Обозначение горных, дренажных и разведочных выработок для изображения на плане — 4.1. Обозначение горных, дренажных и разведочных выработок для изображения на плане Условные обозначения горных выработок при подземном способе разработки месторождений (в том числе россыпных), дренажных выработок при открытом способе разработки… … Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации
В Северной Осетии в плане ремонта дорог на 2022 год учли пожелания жителей республики — Национальные проекты
ВЛАДИКАВКАЗ, 4 ноября. /ТАСС/. План ремонта дорог в 2022 году составлен в Северной Осетии с учетом пожеланий жителей республики, внесенных в «Карту убитых дорог» — проект Общероссийского народного фронта (ОНФ). Об этом сообщили в пресс-службе главы и правительства республики.
«По поручению главы Северной Осетии Сергея Меняйло комитет по транспорту и дорожной инфраструктуре РСО-Алания подготовил обобщенный план строительства, реконструкции и ремонта дорог на 2022 год. В документе учтены и дороги, внесенные жителями республики в так называемую «Карту убитых дорог» — проект Общероссийского народного фронта (ОНФ)», — говорится в сообщении.
Анализ проекта ОНФ показал, что с 2017 года от граждан поступали обращения по 228 объектам улично-дорожной сети республики. Из них по 42 объектам проведены работы по ремонту и содержанию автодорог, в том числе за счет субсидий из республиканского дорожного фонда районам республики и Владикавказа.
В следующем году также планируется строительство и реконструкция четырех мостовых переходов, находящихся в аварийном и предаварийном состоянии и не отвечающих требованиям по надежности, прочности и безопасности дорожного движения.
По состоянию на начало 2021 года, только 51,6% автомобильных дорог соответствуют нормативным требованиям. Целевой показатель, установленный на 2022 год для автодорог регионального и межмуниципального значения, составляет 52,82%. Для его достижения дорожным ведомством предусмотрен ремонт 14 участков полотна протяженностью 56,382 км, из которых 33,6 км — это 8 объектов — включены в программу «Безопасные качественные дороги». Еще 2 объекта протяженностью 9,6 км — как приведение в нормативное состояние опорной сети республики. По шести объектам были обращения ведомств, муниципальных образований, граждан республики.
Общая протяженность автодорог общего пользования в республике Северная Осетия-Алания составляет 6584,237 км.
Отмена позиции в плане закупок и плане-графике закупок прошлого года
Заполнение полей позиции, отправка на согласование ГРБС
Для отмены закупки, включённой в план-график закупок и (или) план закупок прошлого года, перейдите по пути меню «Планирование» -> «Планы закупок» -> «Мои планы закупок» (рис. 12.199) в реестр планов закупок и выберите нужный документ (рис. 12.200).
Рис. 12.199
Рис. 12.200
На форме просмотра плана-графика закупок нажмите пиктограмму «Редактировать» в столбце «Операции» у позиции, требующей отмены (рис. 12.201).
Рис. 12.201
На форме редактирования позиции, вкладке «Общие сведения», в блоке «Свойства закупки» заполните поля (рис. 12.202):
- «Обоснование внесения изменений в план закупок» – значением справочника «Иные случаи»;
- «Вынесенное решение» – поставьте переключатель «Отмена закупки».
Рис. 12.202
Отправьте позицию на согласование с ГРБС с помощью кнопки «Отправить на согласование» внизу формы.
Согласование ГРБС
Для согласования закупки сотруднику ГРБС необходимо перейти по меню Планы закупок –> Строки подчиненных организаций, требующие моего согласования (рис. 12.203)
Рис. 12.203
Откроется список строк из планов закупок подчиненных организаций, отправленных на согласование (рис. 12.204).
Рис. 12.204
В столбце «Операции» напротив выбранной закупки нажмите пиктограмму «Рассмотреть» (рис. 12.204).
На форме рассмотрения нажмите кнопку
Рис. 12.205
В открывшейся форме для просмотра подписываемых процедур нажмите кнопку «Подписать» (рис. 12.206).
Рис. 12.206
Согласование плана закупок ГРБС и отправка на публикацию в ЕИС
Для отправки плана закупок на согласование в ГРБС необходимо нажать на пиктограмму «Отправить на согласование» в столбце «Операции» в реестре «Мои планы закупок» (рис. 12.207).
Рис. 12.207
Для согласования плана закупок подведомственной организации сотруднику ГРБС необходимо перейти по меню Планы закупок –> Планы закупок подчиненных организаций -> Требующие моего согласования (рис. 12.208).
Рис. 12.208
Откроется список планов закупок подчиненных организаций, отправленных на согласование (рис. 12.209).
Рис. 12.209
В столбце «Операции» напротив нажмите пиктограмму «Рассмотреть».
В случае, если ГРБС согласовывает свой план закупок, необходимо перейти в реестр
Рис. 12.210
На форме рассмотрения плана закупок нажмите кнопку «Согласовать» (рис. 12.211) для согласования плана закупок.
Рис. 12.211
После согласования плана закупок ГРБС документ следует отправить в ЕИС для публикации. Для этого нажмите на пиктограмму «Отправить в ЕИС» в столбце «Операции» реестра «Мои планы закупок» (рис. 12.212).
Рис. 12.212
При успешной обработке перейдите личный кабинет ЕИС и опубликуйте план закупок.
Если отменяемая позиция не была включена в план-график закупок, больше делать ничего не нужно.
Если отменяемая позиция была включена в план-график закупок, обновите документ сведениями плана закупок, нажав пиктограмму «Создать/обновить план-график» (рис. 12.213).
Рис. 12.213
Дополнительно редактировать позицию в плане-графике закупок в данном случае не требуется. Отправьте план-график закупок на согласование ГРБС и опубликуйте в ЕИС. Порядок отправки плана-графика закупок на согласование, его согласование ГРБС и отправка в ЕИС аналогичны порядку выполнения этих же действий с планом закупок.
К.Варданян: «В плане озеленения в Казани работают на перспективу. Через 10-20 лет город будет просто не узнать» — Новости
Фото: Марат Мугинов
(Город Казань KZN.RU, 3 августа, Камиля Губайдуллина). Озеленяя города, важно не только учитывать будущий эстетический облик города, но и помнить о том, что растения в экосистеме города влияют на здоровье населения, считает кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора некоммерческой организации «Озеленение и охрана окружающей среды» при Мэрии Еревана Кристина Варданян. Она приехала в Казань, чтобы поделиться опытом, а также оценить работу коллег.Исследованием влияния озеленения на здоровье населения Кристина Варданян занимается с 2006 года. Она является автором более 80 научных работ, и в скором времени планирует увеличить их количество еще на одну, но написанную уже совместно с казанскими специалистами. В разговоре с корреспондентом портала KZN.RU она рассказала о том, какие деревья в городе сажать нельзя, как уличный шум может привести к росту смертности населения и чему другие города могут поучиться у Казани.
«В окружающей среде нет ничего, на что не влияет озеленение»
Расскажите, почему в свое время вы заинтересовались темой озеленения?
К.В.: Я долгое время работала в Москве педиатром, потом переехала в Армению и переквалифицировалась в семейного врача. Так получилось, что в соседнем кабинете работала дизайнер, которая следила и ухаживала за большим парком за окном. Меня это заинтересовало, тем более я всегда любила природу. Попросила у нее специализированные книги и начала изучать тему озеленения. После этого я стала работать над своими собственными маленькими объектами. В итоге все дошло до того, что я устроилась преподавателем в университет, а параллельно занималась тем, что приводила в порядок зеленые территории вблизи больниц. С каждым днем я все глубже погружалась в эту тему и однажды поняла, что мне нужно искать себя именно в этом.
Как за последние 10-15 лет изменилось отношение к теме озеленения городов? Поменялись ли основные принципы и подходы?
К.В.: Мир меняется, и отношение к этой теме тоже. Раньше все считали, что много зелени – это хорошо. Но это не так – озеленение хорошо, когда оно сделано правильно. Например, в Ереване в этом плане все сильно изменилось. В результате переговоров с правительством, обсуждений мы создали некоммерческую организацию «Озеленение и охрана окружающей среды», которая курирует все административные округа, чтобы грамотно скоординировать работу.
Люди сейчас уже начали понимать, что в первую очередь озеленение несет здравоохранную функцию, а все остальное – второстепенное. В США, например, этот вопрос курирует министерство здравоохранения, а не комитет по благоустройству. Я в целом считаю, что врачи должны лучше всех понимать эту тему. У меня есть отдельный преподавательский цикл для них.
Озеленение – это важный инструмент, которым нужно очень грамотно пользоваться, потому что мы создаем искусственную среду, используя природные материалы.
Каковы основные принципы озеленения населенных пунктов? Различаются ли подходы в зависимости о того, город это или село?
К.В.: В окружающей среде нет ничего, на что не влияет озеленение. Оно воздействует и на скорость движения воздуха, и на температуру, и на влажность, и на поглощение загрязнителей.
Подход к озеленению у каждого города свой. У себя в Ереване я не могу посадить рябину, например, потому что у нас очень солнечно и нужны навесы. Мы должны отбирать породы, которые выполняют и санитарно-гигиеническую функцию, и психогигиеническую. Должны быть такие деревья, которые и шум поглощают, и загрязнения окружающей среды, а также влияют на тяжелые металлы, хорошо цветут, привлекают внимание и создают условия для отдыха. Если в жарком городе посадить чересчур много деревьев, будет повышена влажность, станет душно.
Также очень важно грамотно формировать в городах больничные пространства. Озеленение может помочь пациентам поправляться, а докторам комфортно себя чувствовать.
В селе же все иначе. Там нет такой антропогенной нагрузки. Например, иммунная система, продолжительность жизни дерева в зависимости от расположения – в городе или селе – будет сильно различаться. В маленьких населенных пунктах очень благоприятные условия, там нет такого количества автомобилей, вредных веществ с заводов. Город же – это искусственно созданная система, и растениям в ней очень тяжело существовать.
Участвовали ли вы в проектах по озеленению других городов? Возможно, вас привлекали в качестве эксперта в этой области?
К.В.: Я часто езжу по миру, выступаю в качестве эксперта. Например, в Санкт-Петербурге много проектов реализовано с моим участием. Буквально 20 дней назад мы создали в России Ассоциацию терапевтического ландшафта для России и стран СНГ. Ее главный офис находится в Ростове-на-Дону.
«По стандарту в городе должно быть порядка 40% зеленых насаждений»
Каким образом озеленение влияет на здоровье жителей – психическое и физическое?
К.В.: Пандемия коронавируса еще больше доказала влияние озеленения на наше здоровье. Самые тяжелые случаи заболевания COVID-19 были зарегистрированы в тех районах, где наблюдается высокая загрязненность воздуха. Это, например, север Италии, Китай. Там были очень высокие показатели смертности.
В целом есть два фактора: во-первых, пыль сама по себе является разносчиком вируса, а во-вторых, в запыленных районах мелкодисперсные частицы доходят до самых нижних отделов легочной ткани и вызывают повреждения, поэтому болезнь тяжело переносится. По данным ВОЗ, загрязнением воздушной среды обусловлены 43% заболеваний легочной системы, 25% – инсульты, 29% – инфаркты миокарда, около 30% – легочная онкология.
Если иммунная система взрослых способна как-то защищаться, то дети особенно подвержены влиянию среды. Влияние загрязненного воздуха на них проявляется по-разному, начиная низким весом при рождении из-за внутриутробного кислородного голодания, заканчивая ментальными проблемами – отставанием в развитии, заболеваниями легочной системы, частыми ОРВИ.
Еще одна проблема – высокий уровень шума. Это раздражитель, который действует на нервную систему, а далее – на все органы чувств. Шум провоцирует агрессию, тревожность и беспокойство. Нормальный уровень шума составляет 45-50 дБ. Коллеги из Великобритании выяснили, что превышение на 5 дБ приводит к повышению смертности на 4%. Исследования проходили на протяжении 10 лет, было изучено состояние здоровья более 8 млн человек. Кроме того, оказалось, что 85% москвичей живут на таких территориях, где уровень шума на 20-50 дБ выше нормы. При грамотном использовании озеленения, создавая многоярусные композиции, его уровень можно снизить на 8-15 дБ.
Еще сейчас мы активно изучаем вопрос точечной застройки, особенно центральных районов города. Проблема заключается в том, что днем конструкции раскаляются, а ночью тепло отдается в окружающую среду. Если зданий много, а растений мало, в ночное время температура остается высокой. Это тоже увеличивает смертность.
Какой процент озеленения можно считать идеальным для комфорта и здоровья горожан?
К.В.: По стандарту в городе должно быть порядка 40% зеленых насаждений, на объектах общего пользования (парки, скверы) – минимум 20%. Если эту норму не соблюдать, то у населения начинаются проблемы, такие как кислородное голодание, отравления вредными веществами от транспорта и заводов.
Какие растения – деревья и цветы – лучше сажать в городах, а какие, наоборот, не следует и почему? Можете привести несколько примеров?
К.В.: Опять же, к каждому городу должен применяться свой подход. Но могу сказать точно, что не нужно сажать клен ясенелистный, потому что это растение может привести к гибели лесов – оно распространяется как паразит. Растения, которые не живут долго, тоже нежелательны, так как они одни из самых аллергенных.
Очень часто задают вопросы о тополях. Некоторые выступают за то, чтобы в городах вовсе избавиться от них и никогда не сажать. Я против такой категоричности. Тополь – очень сильное дерево, оно больше остальных поглощает углекислый газ и дает много кислорода. Его листва имеет липкую поверхность, поэтому собирает много пыли. Кроме того, тополь быстро растет. Тополиный пух сам по себе не аллерген, просто вместе с ним цветут сорные травы, аллергены собираются на этой «вате». Представьте, что будет, если не будет тополиного пуха – эта пыльца будет летать в воздухе.
Нужно понимать, что растения – как люди. Они тоже общаются между собой и не терпят некоторое соседство. Например, рядом с орехом или под березой ничего не растет. Зато с дубом и сосной у березы очень хорошее соседство.
После дискуссии в Казани поступили предложения о сотрудничестве
На этой неделе вы участвовали в экскурсии по Русско-Немецкой Швейцарии. Какие у вас остались впечатления от прогулки?
К.В.: Я была восхищена тем, что чиновники работают вместе с экоактивистами. Было много вопросов от жителей, а профессионалы быстро находили ответы. Создалось такое сообщество, среда, где все свои. И люди понимают, что городские власти с ними заодно, они заинтересованы. Хорошо, что жителям объясняют, почему принята такая стратегия, почему хотят сделать именно так, а не иначе. Экскурсия мне очень понравилась, теперь буду и у себя проводить подобные. Такой опыт нужно перенимать всем.
Впервые ли вы в нашем городе? Достаточно ли Казань озеленена, по вашему мнению? Есть ли над чем работать?
К.В.: Я впервые в Казани, и меня здесь сумели удивить. Уровень озеленения в городе хороший. Здесь много водных объектов, и это, безусловно, преимущество. Меня свозили к Волге, Казанке, озеру Кабан и в Горкинско-Ометьевский лес, и во всех этих обновленных пространствах приятно поразило отношение к природе. Специалисты создают зоны активности, дорожки, пешие прогулочные зоны, кафе, а природную территорию рядом не трогают – там лес. До сегодняшнего дня я этого не видела нигде – ни в Москве, ни в Санкт-Петербурге. Там тоже красиво, но не так грамотно, как в Казани. Здесь работают на перспективу. Через 10-20 лет город будет просто не узнать.
Да, в Казани есть небольшие проблемы. Где-то я поменяла бы сочетание растений с медицинской точки зрения, изменила бы соотношение лиственных, кустарников и хвойных. Уход, возможно, скорректировала бы.
К слову, мы с казанскими специалистами задумали совместную научную работу про архитектуру и медицину, их взаимосвязь. Такой мультидисциплинарный подход позволяет на все смотреть по-новому, потому что то, что видит врач, не видит архитектор, и наоборот.
Вас пригласили в Казань для выступления с публичной лекцией на тему «Взаимодействие городской среды с озеленением в контексте создания экологического каркаса городов». Как прошла дискуссия? Проявили ли казанцы интерес к этой теме?
К.В.: Все прошло замечательно. Многие после лекции подошли, попросили контакты, даже предложения о сотрудничестве поступили. Все очень увлеченно слушали, поступали вопросы от экологов, которые реально этим заинтересовались. Многие снимали слайды, чтобы сохранить информацию. Местные специалисты заверили, что теперь будут подходить к вопросу, которому была посвящена встреча, детальнее.
«В плане результата тур удачный»
Главный тренер КПРФ Бесик Зоидзе и футболисты команды Соколов и Шимбинья оставили свои комментарии относительно ответной игры в рамках 1-го тура Париматч — Суперлиги с командой «Торпедо» (3:2).
Бесик Зоидзе, главный тренер МФК КПРФ:
— Думаю, что содержание игры сильно не отличалось от вчерашнего, в плане интриги и наших удачных и неудачных действий. Были ситуации, когда у нас получалось, были — когда нет. Но в начале сезона это свойственно любой команде, тем более нашей сейчас. Но главное, что ребята трудились, не было тех, кто экономил силы или выключался. Мы терпели, выполняли игровую установку и таким образом преодолевали эти трудности. Было несколько очень хороших отрезков игры в нашем исполнеии, когда мы синхронно доставляли мяч, вбегали. Хочется, чтобы таких моментов было больше. Любая победа дает позитивные эмоции, и команда их получила. Порадовали болельщиков, которые были для нас как обычно шестым игроком. В плане результата тур удачный, в плане содержания нам еще нужно много работать. Спасибо команде, спасибо сопернику, который до конца бился и рассчитывал на другой результат. Радикальные выводы делать пока рано. Нужно продолжать начатый курс.
Шимбинья, новобранец МФК КПРФ:
— Сегодня у меня очень сильные эмоции. К сожалению, после приезда в Россию, я получил травму на второй тренировке. Но все равно ежедневно работал, чтобы во всеоружии подойти к старту сезона. Наконец-то мне удалось дебютировать. Но я сейчас готов процентов на семьдесят. К следующей игре постараюсь быть в более хорошей форме. Сегодня для меня исторический день: дебют и победа. Хотел бы посвятить ее своей дочери, которая была на матче, и всей нашей команде.
Павел Соколов, автор одного из голов, игрок МФК КПРФ:
— Хорошо, что сразу же реализовали моменты, повели в счете. Когда ведешь — играть легче,хотя команда соперника нагнетала, у нас получалось не все. Главное, что победили, забили больше, пропустили меньше (смеется).
Пресс-служба СК КПРФ
В плане ремонта дорог на 2022 год учли пожелания жителей республики | Республика Северная Осетия
По поручению Главы РСО-Алания Сергея Меняйло Комитет по транспорту и дорожной инфраструктуре РСО–Алания подготовил обобщенный план строительства, реконструкции и ремонта дорог на 2022 год. В документе учтены и дороги, внесенные жителями республики в так называемую «Карту убитых дорог» – проект Общероссийского народного фронта (ОНФ).
Проблему ремонта дорог на одном из заседаний Правительства РСО-Алания поднял Сергей Меняйло. Перед руководителем Комитета по транспорту и дорожной инфраструктуре РСО–Алания Тариэлем Солиевым была поставлена задача обратить внимание и на те участки дорожного полотна, на плачевное состояние которых жалуются жители разных городов и сел республики. Обращаясь к председателю Комитета, руководитель Северной Осетии, в частности, сказал:
– Прошу подходить к планированию развития дорожной инфраструктуры исходя из приоритетов. Необходимо план дорожных работ на следующий год скорректировать, взяв за основу «Карту убитых дорог». Выделяя деньги на дорожную деятельность, мы должны четко понимать – какие дороги и в какой срок будут ремонтироваться и реконструироваться. И люди об этом должны знать! Тогда мы сможем более эффективно расходовать средства на дорожную инфраструктуру. Не надо забывать и про внутриквартальные дороги.
В дорожном Комитете совместно с Общественным народным фронтом РСО–Алания внимательно изучили и проанализировали информацию сайта «Карта убитых дорог России». Как отметил Тариэль Солиев, соответствующие поправки в программу планируемых дорожных работ по строительству, реконструкции, капитальному ремонту и ремонту на 2022 год уже внесены.
– Анализ проекта Общероссийского народного фронта показал, что с 2017 года от граждан поступали обращения по 228 объектам улично-дорожной сети республики. Из них по 42 объектам проведены работы по ремонту и содержанию автодорог, в том числе, за счет субсидий из республиканского дорожного фонда районам республики и г. Владикавказа. По 4 объектам проведение работ намечено на 2022-2024 гг. и еще по 11 объектам – планируются. По дорогам республиканской собственности в Комитет поступило обращение по двум объектам. В 2019 г. проведены работы по ремонту и содержанию указанных в обращении автодорог, – рассказал Тариэль Солиев.
В региональном отделении Общероссийского народного фронта проблему инфраструктуры дорожной сети республики считают одной из важных. И отмечают внимание к ней со стороны власти.
– Проект «Дорожная инспекция ОНФ/Карта убитых дорог» реализуется в республике уже шестой год. За это время на интерактивный ресурс Народного фронта жителями региона было нанесено 228 ненормативных объектов. На сегодняшний день большая часть из них уже отремонтирована, а остальные вошли в план ремонта Республиканского дорожного комитета на 2022 -23 годы. Приятно, что и Глава региона уделил внимание нашему проекту, считая важным своевременно реагировать на актуальные запросы людей, – отметил руководитель регионального исполкома ОНФ в Северной Осетии Клим Галиев.
В следующем году также планируется строительство и реконструкция 4 мостовых переходов, находящихся в аварийном и предаварийном состоянии и не отвечающих требованиям по надежности, прочности и безопасности дорожного движения.
По информации Комитета по транспорту и дорожной инфраструктуре РСО–Алания, значительная часть существующих автомобильных дорог ввиду ограниченных финансовых средств и, как следствие, недоремонта в прежние годы, превысила межремонтные сроки от двух до четырех раз. По состоянию на начало 2021 года, только 51,6 % соответствуют нормативным требованиям (по трем критериям). Целевой показатель, установленный на 2022 г для автодорог регионального и межмуниципального значения, составляет 52,82%. Для его достижения, дорожным ведомством предусмотрен ремонт 14 участков полотна протяженностью 56,382 км, из которых 33,6 км – это 8 объектов – включены в программу «Безопасные качественные дороги». Еще 2 объекта протяженностью 9,6 км – как приведение в нормативное состояние опорной сети республики. По 6 объектам были обращения ведомств, муниципальных образований, граждан республики.
Общая протяженность автодорог общего пользования в Республике Северная Осетия–Алания составляет 6584,237 км.
В план развития России заложили 9 лет сокращения населения | 15.10.21
Численность населения России будет сокращаться вплоть до 2030 года.Такую оценку правительство заложило в Единый план достижения национальных целей развития, утвержденный на этой неделе, сообщает The Bell со ссылкой на документ.
Единый план представляет из себя погодовой график выполнения майских указов президента Владимира Путина. Его изначальный вариант был утвержден еще правительством Дмитрия Медведева в мае 2018 года.
В частности, он требовал к 2024 году выйти на пятое место в мире по ВВП, рассчитанному по паритету покупательной способности; вдвое снизить уровень бедности; довести среднюю продолжительность жизни до 78 лет; заставить каждую вторую компанию осуществлять инновации и — наконец — остановить вымирание населения, которое возобновилось в 2015 году и с тех пор ускоряется.
В прошлом году власти признали невозможность достижения поставленных Путиным целей и сдвинули сроки их выполнения на 2030-й год. Сам план, хотя и был утвержден кабмином, в публичном доступе так и не появился.
По данным The Bell, в документ заложено сокращение численности населения на 533,4 тысячи человек в этому году и еще 535,5 тысячи в следующем.
В 2023-м страна, по расчетам правительства, потеряет 302,5 тысячи жителей, а в 2024-м — 256,7 тысячи.
Скорость сокращения населения, согласно плану, будет замедляться, но на положительный прирост Россия не выйдет еще 9 лет. Лишь в 2030 году документ закладывает скромное увеличение населения на 78,3 тысячи человек.
Речь в плане идет об общей численности населения, с учетом мигрантов, подчеркивает The Bell. Подлинность документа изданию подтвердил федеральный чиновник.
Минэкономразвития России также закладывает сокращение численности россиян в прогноз социально-экономического развития на 2022-24 гг, на основе которого верстался 3-летний бюджет.
В 2021 году, по расчетам МЭР, население РФ сократится с 146,5 до 145,9 млн человек, в 2022-м до 145,4 млн человек, в 2023-м до 145 млн, а в 2024-м — до 144,7 млн человек, минимума с 2014 года, когда присоединение Крыма добавило к числу россиян 2,6 млн человек.
Численность граждан старше трудоспособного возраста в прогнозе МЭР за четыре года снижается на 2,4 миллиона человек — с 36,8 млн в прошлом году до 34,4 млн в 2024-м.
Согласно Росстату, напомним, совокупное население России начало сокращаться в 2019 году — на 86 тысяч человек, поскольку приток мигрантов перестал покрывать естественную убыль (превышение числа смертей над рождаемостью).
В 2020 году естественная убыль ускорилась более чем в 2 раза, до 688,7 тысячи человек. С учетом миграции численность населения сократилась на 510,5 тысячи человек.
В 2021 году цифры обещают быть еще мрачнее. За январь-август в стране умерли 1,523 миллиона человек — на 18,5% больше, чем за тот же период прошлого года. Уровень рождаемости в России тем временем снизился еще на 1%, до 928,2 тысячи детей. В результате естественная убыль населения ускорилась еще в 1,7 раза, до 593,5 тысячи человек.
Анализ данных об экспрессии генов с точки зрения наборов генов: методологические вопросы | Биоинформатика
Аннотация
Мотивация: В последние годы было предложено множество статистических тестов для анализа данных экспрессии генов с точки зрения наборов генов, обычно из Gene Ontology. Эти методы основаны на самых разных методологических допущениях. Некоторые подходы проверяют дифференциальную экспрессию каждого набора генов по сравнению с дифференциальной экспрессией остальных генов, тогда как другие проверяют каждый набор генов отдельно.Кроме того, некоторые методы основаны на модели, в которой гены являются единицами выборки, тогда как другие рассматривают субъектов как единицы выборки. Эта статья призвана прояснить предположения, лежащие в основе различных подходов, и указать предпочтительную методологию тестирования набора генов.
Результатов: Мы определяем некоторые важные допущения, которые необходимы для большинства методов. P — значения, полученные с помощью методов, использующих модель, в которой гены используются в качестве единицы выборки, легко неверно истолковать, поскольку они основаны на статистической модели, которая не похожа на фактически проведенный биологический эксперимент.Более того, поскольку эти модели основаны на решающем и нереалистичном предположении о независимости между генами, значения P , полученные с помощью таких методов, могут быть крайне антиконсервативными, как показывает эксперимент с моделированием. Мы также утверждаем, что методы конкурентного тестирования каждого набора генов по сравнению с остальными генами создают ненужный разрыв между тестированием одного гена и тестированием набора генов.
Контактное лицо: [email protected]
1 ВВЕДЕНИЕ
Успешный эксперимент с микрочипом обычно приводит к длинному списку дифференциально экспрессируемых генов.Список генов обычно не является конечной точкой анализа; это отправная точка сложного процесса интерпретации, в котором биолог будет искать закономерности в дифференциальном выражении. Список дифференциально экспрессируемых генов легче интерпретировать, если гены обнаруживают сходство в их функциональной аннотации или хромосомном положении.
В последние годы многие авторы предложили методы формализации этого процесса интерпретации с помощью проверки статистических гипотез.Эти методы группируют все гены, которые аннотированы одним и тем же термином аннотации, вместе в наборы и анализируют результат эксперимента с микрочипами в терминах этих наборов. Это существенно сдвигает уровень анализа эксперимента с микрочипами с отдельных генов на наборы связанных генов. Такой анализ позволяет биологам использовать ранее накопленные биологические знания в анализе и делает возможным анализ данных микрочипов, в большей степени ориентированный на биологию. Термины аннотации обычно берутся из библиотек, таких как Gene Ontology (Ashburner et al., 2000) или KEGG (Огата и др. , 1999). Наборы генов в этом типе анализа всегда даются априори и строятся без ссылки на данные.
Было предложено большое количество методов для тестирования дифференциальной экспрессии набора генов с помощью одного теста. Самый популярный метод начинается со списка дифференциально экспрессируемых генов и проверяет, чрезмерно ли представлен набор генов в этом списке, используя тест на независимость в таблице 2 × 2 (непредвиденные обстоятельства).Этот подход был описан с небольшими вариациями многими разными авторами (Al-Shahrour et al. , 2004; Beissbarth and Speed, 2004; Boyle et al. , 2004; Hosack et al. , 2003; Lee ). и др. , 2005; Пехконен и др. , 2005; Йи и др. , 2006; Зиберг и др. , 2003; Жанг и др. , 2004 и др.). См. Обзор в Khatri and Drăghici (2005).
Другие авторы критиковали этот подход, потому что он требует строгого ограничения для дифференциальной экспрессии отдельных генов.В качестве альтернативы они предложили методы, которые используют весь вектор значений P . Breitling et al. (2004) и Al-Shahrour et al. (2005) используют те же таблицы 2 × 2, но тестируют одновременно с множеством пороговых значений. Mootha et al. (2003) проверяют, отличаются ли ранги значений P генов в наборе генов от однородного распределения, используя взвешенный тест Колмогорова-Смирнова (см. Также Subramanian et al. , 2005). Павлидис и др. (2004) используют тест, основанный на среднем геометрическом значении P генов в наборе генов. Barry et al. (2005) обеспечивают общую основу для апостериорного тестирования , основанного на значениях P или другой тестовой статистике для каждого гена.
Совершенно иной подход используется третьей группой авторов, которые исходят не из значений P для каждого гена, а из исходных данных экспрессии. Goeman et al. (2004, 2005) проверяют, имеют ли субъекты со схожими профилями экспрессии генов похожие ярлыки классов, на основе модели логистической регрессии.Напротив, Мансманн и Мейстер (2005) проверяют, имеют ли субъекты с похожими классами сходные профили экспрессии, на основе модели ANOVA. Tomfohr et al. (2005) использовали тест t после сокращения набора генов до его первого основного компонента.
Критика этих методов в целом исходит от Хатри и Дрэгичи (2005), которые указали на ограничения используемых аннотационных баз данных. Более фундаментальная критика была дана Allison et al. (2006), который поставил под сомнение основы и обоснованность некоторых подходов.
В этой статье рассматриваются вопросы, поднятые Allison et al. (2006), выявляя и исследуя некоторые фундаментальные методологические различия, существующие между методами тестирования набора генов. Мы не хотим сравнивать все доступные методы или даже давать исчерпывающий отчет обо всех этих методах. Цель этой статьи — обсудить некоторые важные методологические вопросы, возникающие при анализе данных об экспрессии генов с точки зрения наборов генов. Мы акцентируем внимание на двух методологических вопросах, по которым есть явные разногласия.Первый — это определение нулевой гипотезы; второй — расчет значения P .
Что касается определения нулевой гипотезы, мы проводим различие между конкурентными и автономными тестами . Конкурентный тест сравнивает дифференциальную экспрессию набора генов со стандартом, определяемым комплементом этого набора генов. Автономный тест , напротив, сравнивает набор генов с фиксированным стандартом, который не зависит от измерений генов вне набора генов.Конкурсный тест наиболее популярен: только Goeman et al. (2004, 2005), Mansmann and Meister (2005) и Tomfohr et al. (2005) представляют собой автономные тесты.
Что касается расчета значения P , мы проводим различие между методами выборки генов и методами выборки субъектов . Первый основан на вычислении значения P для набора генов на распределении, в котором ген является единицей выборки, в то время как второй берет субъект в качестве единицы выборки.В обоих случаях предполагается, что единицы выборки независимы и одинаково распределены. Наиболее популярны методы отбора генов, и только Goeman et al. (2004, 2005), Mansmann and Meister (2005), Mootha et al. (2003) и Tomfohr et al. (2005) с использованием предметной выборки.
Поскольку данная статья посвящена не деталям конкретных методов, а методологическим вопросам, мы не сравниваем опубликованные методы (Díaz-Uriarte, 2005; Manoli et al., 2006), но мы специально создаем методы, которые различаются только в отношении рассматриваемой проблемы. Это делается на основе методов перепредставления таблиц 2 × 2, поскольку они наиболее популярны и просты для понимания. Табличные методы 2 × 2 являются конкурентными методами и методами выборки генов. Для сравнения мы создадим методы, похожие на методы таблиц 2 × 2, за исключением того, что они являются самодостаточными, предметной выборкой или и тем, и другим. Раздел 2 описывает методы таблицы 2 × 2.Затем в разделе 3 изучается конкурентное и автономное тестирование. В разделе 4 сравнивается отбор генов и выборка субъектов.
2 2 × 2 ТАБЛИЧНЫЕ МЕТОДЫ
Общая идея методов таблицы 2 × 2 состоит в том, чтобы искать избыточное представительство набора генов среди дифференциально экспрессируемых генов или, что то же самое, чрезмерное представительство дифференциально экспрессируемых генов среди генов в наборе генов. Есть небольшие различия в методах, предлагаемых разными авторами (Khatri and Drăghici, 2005), но мы даем здесь общее описание.
Сначала рассчитывается мера дифференциальной экспрессии для каждого гена. Обычно это значение P из теста t или какого-либо другого статистического теста для дифференциальной экспрессии отдельных генов. Это также может быть простая мера, такая как кратное изменение (Breitling et al. , 2004). Затем было обнаружено, что порог позволяет отделить дифференциально экспрессируемые гены от не дифференциально экспрессируемых генов. Это отсечение может быть простым, например, 100 генов с наименьшими значениями P , или более сложным, например.грамм. на основе критерия множественного тестирования, такого как Бонферрони или частота ложных открытий (Benjamini and Hochberg, 1995).
Учитывая список дифференциально экспрессируемых генов и список генов в наборе генов, можно заполнить таблицу 2 × 2, как указано в таблице 1. В таблице просто подсчитывается количество генов на микрочипе со всеми возможными комбинациями. атрибутов «дифференциально выражены (да / нет)» и «в наборе генов (да / нет)».
Таблица 1.Таблица 2 × 2 для оценки перепредставленности
. | Дифференциально экспрессируемый ген . | Недифференциально экспрессируемый ген . | Итого . | ||
---|---|---|---|---|---|
В наборе генов | m GD | m GD c | m G | c D | м G c D c | м G c |
900 м D c | м |
. | Дифференциально экспрессируемый ген . | Недифференциально экспрессируемый ген . | Итого . | |||
---|---|---|---|---|---|---|
В наборе генов | m GD | m GD c | m G | c D | m G c D c | m G c |
900 м D c | м |
Таблица 2 × 2 для оценки перепредставленности
. | Дифференциально экспрессируемый ген . | Недифференциально экспрессируемый ген . | Итого . | ||
---|---|---|---|---|---|
В наборе генов | m GD | m GD c | m G | c D | м G c D c | м G c |
900 м D c | м |
. | Дифференциально экспрессируемый ген . | Недифференциально экспрессируемый ген . | Итого . | ||
---|---|---|---|---|---|
В наборе генов | m GD | m GD c | m G | c D | м G c D c | м G c |
900 m D c | m |
Значение P- для избыточного представительства набора генов среди дифференциально экспрессируемых генов впоследствии рассчитывается с использованием теста на независимость в таблице 2 × 2 Таблица 1.Для проверки этой независимости был предложен ряд различных тестов, включая тест χ 2 , гипергеометрический тест (точный тест Фишера) и биномиальный тест z для пропорций. Каждый из этих тестов эквивалентен процедуре, которая находит нулевое распределение тестовой статистики путем случайного переназначения генов меткам для того, чтобы они были в наборе генов и для дифференциальной экспрессии. Различия заключаются в выборе статистики теста и в том, выполняется ли случайное переназначение с заменой или без нее.Эти различия не являются фундаментальными и, как правило, не важны на практике (Khatri and Drăghici, 2005). В этой статье мы используем гипергеометрический тест, который принимает размер перекрытия между набором генов и списком дифференциально экспрессируемых генов в качестве статистики теста и переназначает метки без замены (то есть сохраняет предельные итоги в таблице постоянными).
3 СОРЕВНОВАТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЯ В ОТНОШЕНИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ
Основное различие между конкурентными и автономными тестами заключается в формулировке нулевой гипотезы.В общих чертах нулевые гипотезы можно сформулировать следующим образом. Пусть G будет представляющим интерес набором генов, а G c его комплементарным, тогда конкурентная нулевая гипотеза будет
, в то время как автономная нулевая гипотеза равна: Гены в G не чаще всего дифференциально экспрессируются, как гены в G c. ,
Обратите внимание, что эти гипотезы относятся к количеству действительно дифференциально экспрессируемых генов, а не к количеству генов, называемых дифференциально экспрессируемыми, даже несмотря на то, что для их проверки будет использоваться эмпирическое количество генов, называемых дифференциально экспрессируемыми.: Никакие гены в G не экспрессируются по-разному.
Гипотеза почти всегда более строгая, чем . Две нулевые гипотезы эквивалентны только в том случае, если ни один из генов в G c действительно дифференциально экспрессируется, что является крайне нереалистичной ситуацией, если только G c не является очень маленьким. В общем, истина означает истинность .
В этом разделе мы обсуждаем достоинства двух формулировок нулевых гипотез на примере табличных методов 2 × 2. Чтобы избежать усложняющего вопроса о зависимости генов, который будет подробно рассмотрен в разделе 4, мы для простоты предполагаем, что значения P- всех генов независимы.
Метод таблицы 2 × 2 проверяет конкурентный нуль путем сравнения пропорций генов, называемых дифференциально экспрессируемыми в G , с соответствующей пропорцией в G c , полагаясь на разумное предположение, что большая часть действительно дифференциально экспрессируемых гены в G приведут к более высокой вероятности того, что случайно выбранный ген в G будет называться дифференциально экспрессируемым.
Мы можем построить автономный аналог метода таблиц 2 × 2.Этот метод тестирует с помощью биномиального теста, основанного на статистике теста m α , который представляет собой количество генов в G со значениями P меньше, чем α. При условии независимости генов, m α должно иметь биномиальное распределение, где m G — количество генов в G . Обратите внимание, что этот тест, как и его нулевая гипотеза, самодостаточен в том смысле, что он не использует никакой информации о генах в G c .Биномиальный тест для автономной нулевой гипотезы в ситуации множественного тестирования был впервые предложен Тьюки под названием высшей критики . Недавно Донохо и Джин (2004) разработали более сложный метод.
Легко сравнить две процедуры на основе двух разных нулевых гипотез. Сделаем несколько замечаний. Большинство из них связано с конкурентным характером конкурентного нуля, который противопоставляет каждый набор генов своему комплементу, как было указано в Allison et al. (2006) называется «игрой с нулевой суммой» (см. Также Damian and Gorfine, 2004).
Первое замечание про мощность. Тест, основанный на автономном, почти всегда будет иметь большую мощность, чем тест, основанный на конкурирующем . Это сразу следует из того факта, что, как отмечалось выше, автономный null является более ограничивающим, чем конкурентный null. Как следствие, автономный тест почти всегда отклоняет нулевую гипотезу для большего количества наборов генов, чем конкурирующий нулевой. Это особенно верно в случае набора данных, в котором есть много дифференциально экспрессируемых генов.В условиях конкуренции значимость набора генов G «наказывается» за значимость набора генов G c . По сравнению с автономным тестом, можно сказать, что соревновательный тип теста добровольно отказывается от некоторой власти, чтобы сделать более сильное заявление.
Второе замечание касается взаимосвязи между тестированием одного гена и тестированием набора генов. Легко видеть, что для набора генов, содержащего только один ген, более высокая критика Тьюки будет просто называть набор генов значимым всякий раз, когда значение P- одного гена ниже альфа.Таким образом, автономный тест является непосредственным обобщением тестирования одного гена на наборы генов в том смысле, что эти две процедуры полностью эквивалентны для наборов одноэлементных генов. Это желательное свойство, которое не выдерживает испытания на соревнованиях. Напротив, конкурентный тест рассматривает набор одиночных генов совсем иначе, чем одиночный ген, особенно когда в G c имеется много дифференциально экспрессируемых генов.
В-третьих, интересно посмотреть на набор всех генов на чипе.Этот набор генов не может быть протестирован конкурентным способом просто потому, что нет комплемента, с которым можно было бы проверить этот набор генов. Напротив, набор всех генов может быть очень полезным набором генов для тестирования с помощью автономного теста. Он проверяет глобальную нулевую гипотезу об отсутствии дифференциально экспрессируемых генов. Отказ от этого нуля может быть интересной предварительной проверкой качества данных, поскольку отказ от отказа от этого нуля оставляет мало надежды на то, что в данных можно что-то найти. Автономный тест для набора всех генов также может иметь полезную предсказательную интерпретацию (Goeman et al., 2004).
С другой стороны, главное возражение, которое может быть выдвинуто против автономного тестирования, состоит в том, что оно иногда может быть слишком мощным: в ситуации, когда существует множество дифференциально экспрессируемых генов, почти все наборы генов можно назвать значимыми. Конечно, прямое применение более высокой критики Тьюки к тестированию набора генов в данных микрочипов привело бы к очень большой мощности. Однако эта чрезмерно большая мощность в значительной степени связана с предположением о сильной независимости значений P , которое требуется для этой процедуры.Это предположение независимости является предметом Раздела 4.
В конце концов, вопрос об использовании конкурентного или автономного теста должен зависеть от биологической интерпретации нулевой гипотезы. Самостоятельная нулевая гипотеза о том, что ни один ген в наборе генов не экспрессируется по-разному, всегда имеет четкое биологическое значение. В то же время это не всегда может быть биологически интересным, например при сравнении рака с нормальной тканью: в таких случаях мы не можем ожидать, что автономная нулевая гипотеза будет верной для любого набора генов.С другой стороны, конкурентная нулевая гипотеза, хотя иногда и более актуальна, гораздо труднее проверить, поскольку ее определение тесно связано с моделью выборки генов с независимыми генами. Модель выборки генов является предметом Раздела 4.
ОТБОР 4 ГЕНОВ ПРОТИВ ПРЕДМЕТА
Табличный метод 2 × 2 и связанные с ним методы основаны на модели, в которой ген используется в качестве единицы выборки. Этот подход сильно отличается от обычной статистической установки, в которой в качестве единиц выборки используются субъекты (Клебанов и Яковлев, 2006).Поучительно сравнить стохастические модели. Это сравнение показывает огромные различия не только в предположениях, лежащих в основе соответствующих моделей, но и в интерпретации полученных значений P .
4.1 Модели выборки генов и выборки субъектов
Классические статистические тесты основаны на экспериментальном дизайне, в котором отбираются образцы испытуемых. Каждый субъект получает один и тот же фиксированный набор измерений (экспрессии гена). В обычной контролируемой настройке предполагается, что выборка состоит из n независимых реализаций (для испытуемых n ) из (1), где X i — это m -мерный вектор измерений экспрессии i th subject и Y i соответствующая переменная ответа (обычно метка класса, e.грамм. лечение по сравнению с контролем). Предполагается, что измерения n у разных субъектов независимы и одинаково распределены, но что разные измерения экспрессии генов у одного и того же субъекта могут быть коррелированы. Повторение эксперимента в рамках модели выборки субъектов будет включать новую выборку субъектов, которые подвергаются тому же набору измерений, т. Е. Эксперимент повторяется для новых субъектов, но с теми же генами. Модель, лежащая в основе модели 2 × Метод с двумя таблицами основан на модели урны, которая меняет классическую статистическую систему.Таблица 2 × 2 заполнена выборкой генов, каждый из которых случайным образом извлекается из большой урны генов. Каждый ген подвергается одинаковому фиксированному набору из двух измерений. Первое измерение ( A ) показывает, является ли ген частью набора генов или нет; второе измерение ( B ) указывает, находится ли ген в списке дифференциально экспрессируемых генов, на основе значения P этого гена в конкретном проведенном эксперименте. Предполагается, что выборка состоит из m наблюдений (для генов m ): (2) Тест, который выполняется впоследствии, предполагает, что измерения m различных генов m независимы и одинаково распределены.По сути, модель урны для отбора проб генов полностью меняет роли образцов и генов по сравнению с классической статистической установкой. Вместо выборки субъектов, которым дается фиксированный набор измерений, у нас есть выборка измерений, исходящих от фиксированного набора субъектов. Таким образом, воспроизведение эксперимента в рамках модели урны будет включать взятие нового образца генов и проведение тех же измерений для этих генов, то есть повторение эксперимента для новых генов и тех же субъектов .
Обратите внимание, что размер выборки сильно различается в двух вариантах. Подход с выборкой субъектов имеет размер выборки, равный количеству субъектов n , в то время как подход выборки генов использует размер выборки, равный количеству генов m .
4.2 Табличный метод предметной выборки 2 × 2
Для сравнения мы построим предметный аналог метода выборки генов 2 × 2 таблицы. В общем, это можно сделать, вычислив значение P путем перестановки субъектов вместо использования гипергеометрического распределения, как предложено Barry et al. (2005) (и Mootha et al. , 2003, для GSEA). Это вычисляет непараметрическое перестановочное нулевое распределение для нулевой гипотезы о том, что X и Y независимы, в предположении, что ( X 1 , Y 1 ),…, ( X ) n , Y n ) независимы и одинаково распределены. Хорошо известно, что для любой тестовой статистики, рассчитанной из ( X 1 , Y 1 ),…, ( X n , Y n ), ее нулевое распределение при этих допущения могут быть вычислены непараметрически путем распределения той же тестовой статистики на основе ( X 1 , Y π (1) ),…, ( X n , Y π ( n ) ), где распределение генерируется из всех (или многих случайно сгенерированных) перестановок π: {1,…, n } → {1,…, n }.
Аналог гипергеометрического теста для выборки субъектов — это тест перестановки субъектов, основанный на той же статистике теста, что и при гипергеометрическом распределении, а именно на перекрытии m GD между набором значимых генов и набором генов (см. Таблицу 1). Предположим, что набор данных содержит m D дифференциально экспрессируемых генов, из которых m GD входят в интересующий набор генов. Алгоритм описан в таблице 2.
Таблица 2.Альтернатива предметной выборки методу таблиц 2 × 2
1. Переставьте образцы этикеток Y 1 ,…; , Y n N раз. |
2. Для каждой перестановки пересчитайте значения P для всех генов на основе переставленных данных. |
3. Для каждого вектора перестановки значений P подсчитайте, сколько генов в наборе генов находится среди генов m D с наименьшими значениями P .Сохраните эти числа как k 1 ,…; , к N . |
4. Найдите значение P набора генов как пропорцию k 1 ,…; , k N , которые превышают м GD . |
1. Переставьте образцы этикеток Y 1 ,…; , Y n N раз. |
2. Для каждой перестановки пересчитайте значения P для всех генов на основе переставленных данных. |
3. Для каждого вектора перестановки значений P подсчитайте, сколько генов в наборе генов находится среди генов m D с наименьшими значениями P . Сохраните эти числа как k 1 ,…; , к N . |
4. Найдите значение P набора генов как пропорцию k 1 ,…; , k N , которые превышают м GD . |
Альтернатива предметной выборки методу таблиц 2 × 2
1. Переставьте образцы этикеток Y 1 ,…; , Y n N раз. |
2. Для каждой перестановки пересчитайте значения P для всех генов на основе переставленных данных. |
3. Для каждого вектора перестановки значений P подсчитайте, сколько генов в наборе генов находится среди генов m D с наименьшими значениями P .Сохраните эти числа как k 1 ,…; , к N . |
4. Найдите значение P набора генов как пропорцию k 1 ,…; , k N , которые превышают м GD . |
1. Переставьте образцы этикеток Y 1 ,…; , Y n N раз. |
2. Для каждой перестановки пересчитайте значения P для всех генов на основе переставленных данных. |
3. Для каждого вектора перестановки значений P подсчитайте, сколько генов в наборе генов находится среди генов m D с наименьшими значениями P . Сохраните эти числа как k 1 ,…; , к N . |
4. Найдите значение P набора генов как пропорцию k 1 ,…; , k N , которые превышают м GD . |
Следует отметить, что переключение на перестановку субъектов также изменяет проверяемую нулевую гипотезу. Нулевое распределение субъектной перестановки — это полное нулевое распределение, при котором ни один ген в G и G c не выражается по-разному, что является очень специфическим случаем конкурентной нулевой гипотезы, которая, по сути, также является самопроизвольной. содержит нулевую гипотезу. Альфа-уровень теста таблицы 2 гарантирован для полной нулевой гипотезы, но неясен для конкурентной нулевой гипотезы в целом.
В некотором смысле алгоритм в таблице 2 представляет собой гибридную форму между выборкой генов и выборкой субъектов, а также между конкурентным и автономным тестированием. Статистика теста основана на модели выборки генов, но значение P рассчитывается с использованием выборки субъектов. Статистика теста является конкурентной в том смысле, что она включает гены из G c , но фактическая проверенная нулевая гипотеза является полной нулевой гипотезой, которая является одновременно конкурентной и самодостаточной.Полностью автономная и субъектная альтернатива методу выборки из Таблицы 2 приведена в Разделе 5.
Отметим также, что перестановочные тесты не подходят в случаях, когда субъекты не были отобраны в соответствии с простой схемой выборки, приведенной в (1) , например во временных рядах или при наличии ковариат. Это означает, что эквивалент предметной выборки конкретного метода таблицы 2 × 2 может не всегда существовать.
4.3 Интерпретация значения
P -значениеИнтерпретация значения P во многом зависит от схемы выборки, на которой основан тест.Поскольку схема выборки генов является зеркальным отображением схемы выборки субъектов, мы сначала рассмотрим интерпретацию классического значения выборки субъектов P и по аналогии выведем интерпретацию значения P выборки генов.
Значение значения P связано с гипотетическим повторением проведенного эксперимента. По определению, если нулевая гипотеза верна, не более чем часть α повторений эксперимента даст значение P , меньшее, чем α.Это свойство значения P является основой всех основанных на нем статистических выводов. Однако, поскольку это утверждение о повторении эксперимента, его смысл и интерпретация тесно связаны со схемой выборки, подразумеваемой в модели.
В классической установке выборки субъектов повторение эксперимента включает в себя выборку новой выборки субъектов и измерение этих субъектов по тем же переменным. Таким образом, интерпретация значения P метода выборки субъектов относится к истинным биологическим репликациям эксперимента с новыми субъектами.Значимое значение P исключает случайные вариации на уровне субъектов в качестве объяснения обнаруженных ассоциаций и, следовательно, дает уверенность в том, что такие же ассоциации будут обнаружены для новой выборки субъектов. С другой стороны, значение P выборки субъекта не делает никаких заявлений о репликации в новые гены: если термин генной онтологии представлен на чипе только одним геном, очень важное значение P поскольку этот одноэлементный набор генов ничего не говорит о других генах из того же термина генной онтологии.
В системе отбора генов роли генов и образцов меняются местами при интерпретации значения P . Интерпретация значения P относится к повторениям эксперимента с урной, в котором будет взят новый образец генов и вычислены их значения P для тех же субъектов. Значимое значение P дает уверенность в том, что аналогичная ассоциация между переменными «принадлежность к набору генов» и «дифференцированная экспрессия» будет обнаружена у этих субъектов в новом наборе с разными генами.Однако значение P выборки генов ничего не говорит о биологических репликациях эксперимента с использованием разных субъектов.
Эта интерпретация значения P метода выборки генов может объяснить радикальное заявление, сделанное Breitling et al. (2004). Они предложили iGA, вариант метода таблицы 2 × 2, который основывает отсечение для дифференциальной экспрессии генов на кратном изменении вместо значения P и одновременно рассматривает все возможные варианты отсечения.Они утверждают, что iGA даже выдает допустимые значения P при использовании в одном двухцветном массиве. В своем аннотации они пишут:
Это утверждение справедливо только в контексте модели урны. Значительное значение P iGA указывает только на то, что конкретная пара субъектов, экспрессия генов которых измеряется на двухцветном массиве, имеет тенденцию иметь постоянно высокие кратные изменения для генов в наборе генов.Однако это значение P ничего не говорит о следующей паре субъектов.«В крайнем случае, iGA может даже давать статистически значимые результаты без какой-либо экспериментальной репликации».
Как и в разделе 3, поучительно посмотреть на взаимосвязь между тестированием набора генов и тестированием одного гена, рассматривая один ген как набор одноэлементных генов. Если бы утверждение, сделанное относительно iGA, было правдой, внезапно стало бы возможным проверить дифференциальную экспрессию отдельных генов без какой-либо экспериментальной репликации, рассматривая гены как наборы одиночных генов. Это противоречит здравому смыслу.Если тесты одного гена всегда основаны на модели выборки субъектов, нет реальной причины основывать тесты набора генов на совершенно другой модели.
Однако самая важная проблема с моделью урны для отбора генов заключается в том, что она не имитирует реальный биологический эксперимент. Биологическая репликация эксперимента всегда требует новой выборки субъектов, а не новой выборки генов. Биологи ожидают, что значение P будет измерять силу доказательств, основанных на фактически проведенном биологическом эксперименте, и будут интерпретировать его в этом контексте.Вычисление значения P на основе модели урны для отбора проб генов может слишком легко привести к совершенно неверным интерпретациям, и его следует не одобрять в самых строгих терминах.
Связанный с этим вводящий в заблуждение аспект модели урны — очевидный размер выборки, который равен количеству генов m в этой модели. Это не то же самое, что размер выборки биологического эксперимента, который равен количеству испытуемых n . Таким образом, модель урны можно рассматривать как модель, которая искусственно увеличивает размер выборки, что приводит к завышению мощности.Это увеличение мощности нереально, поскольку зависит от крайне нереалистичного предположения о независимости между генами. Это предмет Раздела 4.4.
4,4 Предположение о независимости
Модель выборки генов (2), на которой основаны все тесты, используемые в методах таблицы 2 × 2, основывается на предположении, что наблюдения ( A i , B i ) для каждого гена независимы и одинаково распределены. Это крайне нереалистичное предположение для данных об экспрессии генов.
Хорошо известно, что сильные корреляции между генами часто встречаются в данных микрочипов и что полная независимость между любыми двумя измерениями экспрессии генов редко, хотя бы из-за наличия эффектов массива. Особенно ожидаются корреляции между функционально родственными генами. Поскольку наборы генов для тестирования обычно выбираются на основе функциональной аннотации, следует ожидать, что многие из генов в тестируемом наборе генов коррелированы.
Такие корреляции проблематичны для тестов, используемых в методах таблиц 2 × 2.Корреляции между измерениями экспрессии генов имеют тенденцию приводить к положительной корреляции между их (двусторонними) значениями P , что, в свою очередь, приводит к корреляции их индикаторов дифференциальной экспрессии B i . В свою очередь, это приводит к избыточной дисперсии (см., Например, McCullagh and Nelder, 1989, Ch. 4.5) для числа генов, называемых дифференциально экспрессируемыми. Если значения P положительно коррелированы, истинное нулевое распределение гипергеометрического теста не является гипергеометрическим, а имеет гораздо более тяжелые хвосты.Это можно понять, рассматривая вероятность того, что оба гена называются дифференциально экспрессируемыми. Эта вероятность намного меньше, когда гены независимы, чем когда те же самые гены имеют положительную корреляцию между значениями P . Как следствие, использование гипергеометрического теста является антиконсервативным; он может сильно занижать истинные значения P , если гены в наборе генов не являются независимыми.
Антиконсерватизм гипергеометрического теста можно понять и по-другому.Нулевая гипотеза гипергеометрического теста предполагает, что гены в наборе генов не необычно часто дифференциально экспрессируются, но также что гены в наборе генов независимы. Несмотря на то, что тест предназначен для обнаружения первого вида отклонения от нулевой гипотезы, он также имеет мощность для обнаружения второго. Значительный результат гипергеометрического теста, следовательно, может указывать на необычную дифференциальную экспрессию генов в наборе генов, но он также может просто указывать на то, что гены являются зависимыми.
Чтобы количественно оценить антиконсервативность метода таблиц 2 × 2 в зависимости от генов, мы провели небольшой имитационный эксперимент, моделируя данные при нулевых гипотезах с различной степенью зависимости между генами. Схема моделирования была следующей. Мы варьировали коэффициент корреляции ρ от 0 до 1 с шагом 0,1. Для каждого значения ρ мы сгенерировали 5000 независимых наборов данных. Каждый набор данных содержал 10 000 генов для 20 субъектов. Гены были разделены на 100 наборов генов по 100 генов в каждом.Измерения экспрессии генов были произведены независимо для каждого субъекта в соответствии с многомерным нормальным распределением, которое имело среднее значение 0 и дисперсию 1 для каждого гена, и для которого корреляция между любыми двумя генами в одном наборе генов была принята равной ρ, в то время как корреляция между гены различных наборов генов были приняты за 0. 20 субъектов были разделены на две группы по 10 человек в каждой. Распределение экспрессии генов не зависело от группового индикатора, так что в действительности ни один из генов не экспрессировался по-разному.
Для каждого набора данных мы выполнили двусторонний тест Стьюдента t для каждого гена при (действительном) предположении о равной дисперсии. После этого был проведен табличный анализ 2 × 2 для всех наборов генов на основе гипергеометрического теста и порогового значения для каждого критерия t при 0,05. Вместе эта установка моделирования дала набор из 500 000 наборов генов P -значений для каждого значения ρ, все сгенерированные в соответствии с нулевой гипотезой, так что нет никакой разницы в дифференциальной экспрессии между наборами генов.Подсчитывали количество отказов при различных номинальных α-уровнях гипергеометрического теста. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3.Фракция, отклоненная для метода таблицы 2 × 2 (стандартный гипергеометрический тест) для различных номинальных уровней α и для различных степеней корреляции между генами в каждом наборе генов
Корреляция ρ . | . | . | . | Номинальный α-уровень . | . | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | 0,1 . | 0,05 . | 0,01 . | 0,001 . | 0,0001 . | 0,00001 . | 0,000001 . | |||||
0 | 0.067 | 0,032 | 0,0061 | 0,00058 | 0,000036 | 0,000006 | 0,000000 | |||||
0,1 | 0,068 | 0,033 | 0,0064 | 0,0064 | 0,0064 | 0,074 | 0,038 | 0,0088 | 0,0013 | 0,00023 | 0,000040 | 0,000012 |
0.3 | 0,094 | 0,058 | 0,022 | 0,0070 | 0,0028 | 0,0012 | 0,00058 | |||||
0,4 | 0,12 | 0,088 | 0,047 0,001 0,088 | 0,047 | 0,047 | |||||||
0,5 | 0,15 | 0,12 | 0,078 | 0,049 | 0,033 | 0,024 | 0,018 | |||||
0.6 | 0,17 | 0,14 | 0,10 | 0,075 | 0,057 | 0,046 | 0,037 | |||||
0,7 | 0,17 | 0,15 | 0,097 | 0,097 0,01 | ||||||||
0,8 | 0,16 | 0,15 | 0,13 | 0,11 | 0,094 | 0,084 | 0,075 | |||||
0.9 | 0,14 | 0,13 | 0,12 | 0,10 | 0,095 | 0,088 | 0,083 | |||||
1 | 0,050 | 0,050 | 0,01 0,050 | 9016 0,01 0,01 0,0500,01 0,050 | 0,01 0,050 | 0,01 |
Корреляция ρ . | . | . | . | Номинальный α-уровень . | . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | 0,1 . | 0,05 . | 0,01 . | 0,001 . | 0,0001 . | 0,00001 . | 0,000001 . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0 | 0,067 | 0,032 | 0,0061 | 0,00058 | 0.000036 | 0,000006 | 0,000000 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,1 | 0,068 | 0,033 | 0,0064 | 0,00061 | 0,000060 | 0,000006 | 0,000000 | 0,000006 | 0,000000 | 0,000000 | 90150,00023 | 0,000040 | 0,000012 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,3 | 0,094 | 0,058 | 0.022 | 0,0070 | 0,0028 | 0,0012 | 0,00058 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,4 | 0,12 | 0,088 | 0,047 | 0,023 | 0,013 | 0,023 | 0,013 | 0,078 | 0,049 | 0,033 | 0,024 | 0,018 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,6 | 0,17 | 0,14 | 0.10 | 0,075 | 0,057 | 0,046 | 0,037 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,7 | 0,17 | 0,15 | 0,12 | 0,097 | 0,080 | 0,097 | 0,080 | 0,067 0,07 | 0,067 | 0,067 | 0,067 | 9016 | 0,13 | 0,11 | 0,094 | 0,084 | 0,075 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,9 | 0,14 | 0,13 | 0.12 | 0,10 | 0,095 | 0,088 | 0,083 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,01 0,09 0,09 отклонено для метода таблицы 2 × 2 (стандартный гипергеометрический тест) для различных номинальных уровней α и для различных степеней корреляции между генами в каждом наборе генов
Из таблицы следует отметить, что гипергеометрический тест сохраняет α-уровень для некоррелированных генов, как и ожидалось. При ρ = 0 тест даже несколько консервативен из-за дискретного характера теста.Несмотря на этот консерватизм, тест уже становится антиконсервативным при очень умеренных корреляциях 0,2–0,3, в зависимости от уровня α. Антиконсерватизм может вырасти до уровня отклонения до 50 000 раз по сравнению с номинальным уровнем для некоторых более высоких корреляций и малых α-уровней. Это наиболее заметно в хвосте распределения и при высоких корреляциях. Случай ρ = 1 представляет собой нереалистичный, но интересный крайний случай, когда все 100 генов в наборе генов имеют одинаковую экспрессию, так что либо все, либо ни один из них называются дифференциально экспрессируемыми.Это приводит к гипергеометрическим значениям P , равным (по существу) нулю или точно 1, первое происходит с вероятностью 0,05 (α-уровень исходного t -теста), второе — с вероятностью 0,95. Обратите внимание, что мы уделяем особое внимание крайнему хвосту распределения в таблице 3, потому что это важная часть при корректировке для множественного тестирования. Подобный антиконсерватизм был обнаружен Breslin et al. (2004), который обнаружил, что перестановка генов дает гораздо меньшие значения P-, чем перестановка субъектов в нескольких наборах данных микрочипов. 5 АДАПТАЦИЯ СУЩЕСТВУЮЩИХ МЕТОДОВВ предыдущих разделах мы изучили метод таблиц 2 × 2, который проверяет конкурентную нулевую гипотезу на основе модели выборки генов. Используя методы таблицы 2 × 2 в качестве примера, мы выявили некоторые важные проблемы в конкурентных методах, а также в методах отбора генов. На основе этого мы рекомендуем использовать методы, которые проверяют самодостаточную нулевую гипотезу и основывают расчет значения P на модели субъектной выборки.Для этого есть два варианта. Первый вариант — использовать один из предложенных методов тестирования набора генов, которые основаны на классических статистических моделях и которые по конструкции уже проверяют автономную нулевую гипотезу и вычисляют значение P на основе выборки испытуемых. модель, которая не предполагает предположения о независимости генов. Такие методы были предложены Goeman et al. (2004, 2005) на основе самого мощного локального теста Goeman et al. (2006), Mansmann and Meister (2005) на основе модели ANOVA и Tomfohr et al. (2005 г.), на основе основных компонентов. Эти методы не исходят из апостериорных значений одного гена P , а непосредственно моделируют данные экспрессии гена. Второй вариант — адаптировать существующий метод post hoc для проверки автономной нулевой гипотезы и вычисления значения P с использованием предметной выборки. Каждая из этих адаптаций уже была продемонстрирована отдельно для метода таблицы 2 × 2.Мы можем объединить две адаптации в комбинированный метод, который представляет собой субъектно-перестановочную версию высшей критики Тьюки. Алгоритм приведен в таблице 4. Заранее зафиксируйте некоторый α и пусть m GD будет числом генов в наборе генов, которые имеют значение P ниже α. Таблица 4.Неконкурентная субъектная выборка Tuckey, альтернатива методу таблиц 2 × 2
Неконкурентная субъектная выборка Tuckey, альтернативная методу таблиц 2 × 2
Другие методы могут быть аналогичным образом адаптированы к автономной нулевой гипотезе и к предметной выборке. Интересным методом в контексте адаптации является GSEA (Mootha et al. , 2003; Subramanian et al. , 2005). В этом методе используется статистика критерия Колмогорова-Смирнова, чтобы проверить, могут ли ранги значений P генов в наборе генов быть выборкой из равномерного распределения.Чтобы вычислить значение P , они используют перестановку субъектов. Этот метод интересен тем, что статистика критерия Колмогорова-Смирнова мотивирована моделью выборки генов, тогда как модель выборки субъектов используется для расчета значения P . В этом смысле метод аналогичен гибридному методу, описанному в разделе 4.2. Интересно отметить, что GSEA иногда имеет низкое энергопотребление, как видно из руководства пользователя GSEA, которое рекомендует 0,25 в качестве наиболее подходящего порога FDR (www.broad.mit.edu/gsea). Эта низкая мощность может быть связана с тем, что модель и нулевая гипотеза, используемые для мотивации статистики теста, отличаются от модели и нулевой гипотезы, которые используются при вычислении значения P . GSEA можно легко преобразовать в автономный тест, вычислив статистику Колмогорова – Смирнова на основе самих значений P , а не их рангов. Метод Павлидиса et al. (2004) принимает среднее арифметическое значений P в качестве тестовой статистики для каждого набора генов и проверяет это, используя перестановку меток генов.Их метод — выборка генов и использование конкурентного нуля, но его можно легко преобразовать в автономный тест выборки субъектов, переключившись с перестановки генов на перестановку субъектов. 6 ОБСУЖДЕНИЕВ данной статье исследуются методологические вопросы методов проверки дифференциальной экспрессии наборов генов. Выявлены неэффективные или даже некорректные со статистической точки зрения методологические аспекты популярных методов.Хотя в этой статье были специально рассмотрены контролируемые методы для тестирования набора генов, аналогичные проблемы возникают в неконтролируемых настройках, например, при использовании гипергеометрического теста для проверки избыточного представления термина GO в кластере генов из кластерного анализа. Мы привели веские аргументы против моделей, которые принимают гены в качестве независимой единицы выборки и поэтому неявно или явно предполагают, что гены независимы. Мы утверждали, что, поскольку статистическая модель, лежащая в основе этих значений P , переворачивает фактический план эксперимента с ног на голову, интерпретация значения P радикально отличается от традиционной статистической.Это легко может привести к недопониманию и ошибочным выводам. Кроме того, мы показали, что такие тесты не дают достоверных значений P , когда гены на микрочипе коррелированы. Значения P могут легко оказаться ложно значимыми, когда гены в наборе генов коррелированы, даже если ни один из генов не экспрессируется по-настоящему дифференциально. Мы настоятельно не рекомендуем использовать модели выборки генов при тестировании набора генов. Проблема изолированного тестирования по сравнению с конкурентным тестированием тесно связана с проблемой выборки между генами и субъектами.Конкурентная нулевая гипотеза естественна и легко формулируется в модели выборки генов, так же как замкнутая нулевая гипотеза естественна в модели выборки субъектов. Все методы проверки самодостаточной нулевой гипотезы основаны на модели выборки субъектов (Goeman et al. , 2004, 2005; Mansmann and Meister, 2005; Tomfohr et al. , 2005). Классическая статистическая комбинация модели выборки субъектов и автономной нулевой гипотезы дает преимущество допустимых значений P , легкую интерпретируемость и тесную связь с тестированием одного гена, поскольку тестирование одного гена также основано на самооценке. содержала нулевую гипотезу и модель субъектной выборки. Методы проверки конкурентной нулевой гипотезы обычно основаны на модели выборки генов и имеют те же проблемы достоверности, что и описанные ранее для табличных методов 2 × 2. Некоторые методы, такие как GSEA (Mootha et al. , 2003) и метод, приведенный в таблице 2 (см. Также Barry et al. , 2005), являются гибридными в том смысле, что они мотивируют статистику своих тестов на основе модель выборки генов, но вычислить их значение P методом выборки субъектов.Несоответствие между двумя моделями делает неясными статистические свойства теста и затрудняет его интерпретацию. Эти проблемы неизбежны, поскольку определение конкурентной нулевой гипотезы тесно связано с моделью выборки генов, тогда как действительные значения P легко доступны только для выборки субъектов. Конфликт интересов : не объявлен. ССЫЛКИ, и другие.FatiGO: веб-инструмент для поиска значимых ассоциаций терминов генной онтологии с группами генов ,Bioinformatics ,2004 , vol.20 (стр.578 —580 ) и др.Обнаружение молекулярных функций, существенно связанных с фенотипами, путем объединения данных об экспрессии генов и биологической информации ,Bioinformatics ,2005 , vol.21 (стр.2988 —2993 ) и др.Анализ данных на микрочипах: от беспорядка к консолидации и консенсусу ,Nat. Rev. Genet ,2006 , vol.7 (стр.55 —65 ) и др.Онтология генов: инструмент для объединения биологии ,Nat. Генет ,2000 , т.25 (стр.25 —29 ) и др.Анализ значимости функциональных категорий в исследованиях экспрессии генов: подход структурированной перестановки ,Bioinformatics ,2005 , vol.21 (стр.1943 —1949 ),.GOstat: найти статистически избыточно представленные генные онтологии в группе генов ,Bioinformatics ,2004 , vol.20 (стр.1464 —1465 ),.Контроль ложного обнаружения: практичный и эффективный подход к множественному тестированию ,J. R. Stat. Soc. Сер. Б-Методол ,1995 , т.57 (стр.289 —300 ) и др.GO-TermFinder: программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации онтологии генов и поиска значительно расширенных терминов онтологии генов, связанных со списком генов ,Bioinformatics. ,2004 , т.20 (стр.3710 —3715 ) и др.Итерационный групповой анализ (iGA): простой инструмент для повышения чувствительности и облегчения интерпретации экспериментов с микрочипами ,BMC Bioinformatics ,2004 , vol.5 стр.34 и др.Сравнение функционального анализа аннотаций с catmap ,BMC Bioinformatics ,2004 , vol.5 стр.193 ,.Статистические проблемы, связанные с процедурой GSEA ,Nat. Genet ,2004 , т.36 (стр.663 —663 ). ,.Контролируемые методы с геномными данными: обзор и предостерегающий обзор ,Анализ и визуализация данных в геномике и протеомике ,2005 Chichester Wiley (стр.193 —214 ),.Высшая критика за обнаружение разреженных гетерогенных смесей ,Ann.Стат ,2004 , т.32 (стр.962 —994 ) и др.Глобальный тест для групп генов: связь тестирования с клиническим исходом ,Bioinformatics ,2004 , vol.20 (стр.93 —99 ) и др.Тестирование связи пути с выживаемостью с использованием данных по экспрессии генов ,Bioinformatics ,2005 , vol.21 (стр.1950 —1957 ) и др.Тестирование против многомерной альтернативы ,J. R. Stat. Soc. Сер. B-Stat. Методол ,2006 , т.68 (стр.477 —493 ) и др.Идентификация биологических тем в списках генов с помощью EASE ,Genome Biol ,2003 , vol.4 стр.R70 ,.Онтологический анализ данных экспрессии генов: современные инструменты, ограничения и открытые проблемы ,Биоинформатика ,2005 , vol.21 (стр.3587 —3595 ),.Рассмотрение уровней экспрессии различных генов в качестве образца при анализе данных микрочипов: стоит ли рисковать? ,Stat. Прил. Genet. Мол. Биол ,2006 , т.5 и др.ErmineJ: инструмент для функционального анализа наборов данных экспрессии генов ,BMC Bioinformatics ,2005 , vol.6 стр.269 и др.Групповое тестирование для анализа путей улучшает сопоставимость различных наборов данных микрочипов ,Bioinformatics ,2006 , vol.22 (стр.2500 —2506 ),.Тестирование дифференциальной экспрессии генов в функциональных группах: глобальный тест Гоемана в сравнении с подходом ANCOVA ,Methods of Inf. Мед ,2005 , т.44 (стр.449 —453 ),. ,Generalized Linear Models ,1989 2nd ednBoca Raton Chapman & Hall , et al.PGC-1 альфа-чувствительные гены, участвующие в окислительном фосфорилировании, координированно подавляются при диабете человека ,Nat.Genet ,2003 , т.34 (стр.267 —273 ) и др.KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов ,Nucleic Acids Res ,1999 , vol.27 (стр.29 —34 ) и др.Использование генной онтологии для интеллектуального анализа данных микрочипов: сравнение методов и применение к эффектам возраста в префронтальной коре человека ,Neurochem. Res ,2004 , т.29 (стр.1213 —1222 ) и др.Обнаружение темы из списков генов для идентификации и просмотра нескольких функциональных групп ,BMC Bioinformatics ,2005 , vol.6 стр.162 и др.Анализ обогащения набора генов: основанный на знаниях подход для интерпретации полногеномных профилей экспрессии ,Proc. Natl. Акад. Sci. США ,2005 , т.102 (стр.15545 —15550 ) и др.Анализ уровня экспрессии генов с использованием разложения по сингулярным числам ,BMC Bioinformatics ,2005 , vol.6 стр.225 и др.Wholepathwayscope: комплексный инструмент анализа путей для высокопроизводительных данных ,BMC Bioinformatics ,2006 , vol.7 стр.30 и др.GoMiner: ресурс для биологической интерпретации геномных и протеомных данных ,Genome Biol ,2003 , vol.4 стр.R28 и др.GO Tree Machine (GOTM): веб-платформа для интерпретации наборов интересных генов с использованием иерархий генных онтологий ,BMC Bioinformatics ,2004 , vol.5 стр.16 Заметки автора© Автор 2007. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected] Оценка осуществимости вариантов снижения выбросов углекислого газа с точки зрения энергопотребленияDavid, S.J. et al. Энергетические системы с нулевыми выбросами. Наука 360 , eaas9793 (2018). Артикул Google ученый Bauer, N. et al. Сокращение выбросов в мировом энергетическом секторе и использование биоэнергии: обзор фазы спроса на биоэнергетику в сравнении моделей EMF-33. Клим. Измените https://doi.org/10.1007/s10584-018-2226-y (2018). Creutzig, F. et al. Взаимозависимость технологий с отрицательными выбросами и энергетических систем. Energy Environ. Sci. 12 , 1805–1817 (2019). Артикул Google ученый Realmonte, G. et al. Межмодельная оценка роли прямого захвата воздуха в глубоких путях смягчения последствий. Нат.Commun. 10 , 3277 (2019). Артикул Google ученый Rogelj, J. et al. Сценарии ограничения повышения средней глобальной температуры ниже 1,5 ° C. Нат. Клим. Изменить 8 , 325–332 (2018). Артикул Google ученый Rogelj, J. et al. Преобразования энергетической системы для ограничения потепления в конце века до уровня ниже 1.5 ° С. Нат. Клим. Измените 5 , 519–527 (2015). Артикул Google ученый Gambhir, A., Butnar, I., Li, P., Smith, P. & Strachan, N. Обзор критических замечаний в отношении моделей комплексной оценки и предлагаемых подходов к их решению через призму BECCS . Энергии 12 , 1747 (2019). Артикул Google ученый Köberle, A.C. Значение BECCS в IAMS: обзор. Curr. Поддерживать. Обновить. Energy Rep. 6 , 107–115 (2019). Google ученый Кая, А., Чала, Д. и Сгуридис, С. Постоянная эластичность функций замещения для моделирования энергии в моделях комплексной оценки общего равновесия: критический обзор и рекомендации. Клим. Измените 145 , 27–40 (2017). Артикул Google ученый Удаление парниковых газов Инструктаж по политике DES5563_1 (Королевское общество и Королевская инженерная академия, 2018). Возможности и ограничения использования углекислого газа Политический брифинг DES47801 (Королевское общество, 2017). Стратегия чистого роста — ведущая к низкоуглеродному будущему (Департамент стратегии бизнеса, энергетики и промышленности, 2017). Глобальная дорожная карта по внедрению CO 2 Использование (CO 2 Sciences and Global CO 2 Initiative, 2016). Броквей, П. Э., Оуэн, А., Бранд-Корреа, Л. И. и Хардт, Л. Оценка окупаемости инвестиций в ископаемое топливо на заключительном этапе в мире по сравнению с возобновляемыми источниками энергии. Нат. Энергетика 4 , 612–621 (2019). Артикул Google ученый Sgouridis, S., Carbajales-Dale, M., Csala, D., Chiesa, M. & Bardi, U. Сравнительный анализ чистой энергии возобновляемой электроэнергии, а также улавливание и хранение углерода. Нат. Энергетика 4 , 456–465 (2019). Артикул Google ученый Raugei, M. et al. Анализ чистой энергии не должен сравнивать яблоки и апельсины. Нат. Энергетика 4 , 86–88 (2019). Артикул Google ученый Шакель, В., Фернандес-Дакоста, К., ван дер Спек, М. и Рамирес, А. Новый индикатор для сравнения энергетических характеристик концепций использования CO2. J. CO 2 Util. 22, 278–288 (2017). Pehl, M. et al. Понимание будущих выбросов от низкоуглеродных энергетических систем путем интеграции оценки жизненного цикла и интегрированного энергетического моделирования. Нат. Энергетика 2 , 939–945 (2017). Артикул Google ученый Арвесен, А., Людерер, Г., Пель, М., Бодирски, Б. Л. и Хертвич, Э.G. Получение коэффициентов оценки жизненного цикла для применения в моделировании комплексной оценки. Environ. Модель. Софтв. 99 , 111–125 (2018). Артикул Google ученый Кинг, Л. К. и ван ден Берг, Дж. К. Дж. М. Последствия чистой энергии-рентабельности инвестиций для перехода к низкоуглеродной энергии. Нат. Энергетика 3 , 334–340 (2018). Артикул Google ученый Рихко-Штрукманн, Л. К., Пешель, А., Ханке-Раушенбах, Р. и Сундмахер, К. Оценка синтеза метанола с использованием выхлопного СО 2 для химического хранения электроэнергии. Ind. Eng. Chem. Res. 49 , 11073–11078 (2010). Артикул Google ученый Фернандес-Дакоста, К., Стойчева, В. и Рамирес, А. Замыкание углеродных циклов: оценка эффективности использования и хранения нескольких продуктов CO2 на нефтеперерабатывающем заводе. J. CO 2 Util. 23, 128–142 (2018). Артц, Дж., Мюллер, Т. Э. и Терерт, К. Устойчивое преобразование диоксида углерода: комплексный обзор катализа и оценки жизненного цикла. Chem. Ред. 118 , 434–504 (2018). Артикул Google ученый Smith, P. et al. Биофизические и экономические пределы отрицательных выбросов CO 2 . Нат. Клим. Измените 6 , 42–50 (2015). Артикул Google ученый Фасихи М., Ефимова О. и Брейер К. Технико-экономическая оценка CO 2 установок прямого улавливания воздуха. J. Clean Prod. 224 , 957–980 (2019). Артикул Google ученый Основные показатели возобновляемой мощности (Международное агентство по возобновляемым источникам энергии, 2019). Кейт Д. В., Холмс Г., Анджело Д. и Хайдель К. Процесс улавливания CO 2 из атмосферы. Джоуль 2 , 1573–1594 (2018). Артикул Google ученый Земан Ф. Энергетический и материальный баланс CO 2 улавливание из атмосферного воздуха. Environ. Sci. Technol. 41 , 7558–7563 (2007). Артикул Google ученый Baciocchi, R., Storti, G. & Mazzotti, M. Разработка технологического процесса и требования к энергии для улавливания двуокиси углерода из воздуха. Chem. Англ. Процесс. 45 , 1047–1058 (2006). Артикул Google ученый де Йонге, М. М. Дж., Дэмен, Дж., Лорио, Дж. М., Стейнманн, З. Дж. Н. и Хейбрегтс, М. А. Дж. Эффективность углерода в течение жизненного цикла систем прямого улавливания воздуха с сильными гидроксидными сорбентами. Внутр.J. Greenh. Gas Control 80 , 25–31 (2019). Артикул Google ученый Socolow et al. Прямое улавливание CO в воздухе 2 с химическими веществами, оценка технологии для Технического отчета группы APS по связям с общественностью (APS Physics, 2011). Холл, К. А. С., Ламберт, Дж. Г. и Балог, С. Б. EROI различных видов топлива и последствия для общества. Энергетическая политика 64 , 141–152 (2014). Артикул Google ученый Состояние и тенденции ценообразования за выбросы углерода, 2016 г. (Всемирный банк, 2016 г.). IPCC Специальный отчет о глобальном потеплении на 1,5 ° C (ред. Masson-Delmotte, V. et al.) Ch. 2 (Всемирная метеорологическая организация, 2018). Будущее водорода (Международное энергетическое агентство, 2019). Мак Доуэлл, Н., Феннелл, П. С., Шах, Н. и Мейтленд, Г. С. Роль улавливания и использования CO 2 в смягчении последствий изменения климата. Нат. Клим. Изменить 7 , 243–249 (2017). Артикул Google ученый Биоэнергетика, улавливание и хранение углерода, перспектива на 2019 год (Global CCS Institute, 2019). Голлакота, С. и Макдональд, С.Успешная демонстрация промышленного улавливания и хранения углерода в Иллинойсе в солевом резервуаре. В Ежегодном собрании Айше 2018 года (Академия Айше, 2018). IPCC Special Report on Climate Change and Land (eds Shukla, P. R. et al) Ch. 4 (Всемирная метеорологическая организация, 2019). Паулюк, С., Арвесен, А., Стадлер, К. и Хертвич, Э. Г. Промышленная экология в моделях комплексной оценки. Нат. Клим. Изменить 7 , 13–20 (2017). Артикул Google ученый Rogelj, J. et al. Логика нового сценария для долгосрочной цели Парижского соглашения по температуре. Природа 573 , 357–363 (2019). Артикул Google ученый Fuhrman, J., McJeon, H., Doney, S.C., Shobe, W. & Clarens, A. F. От нуля до героя? Почему сложно моделировать комплексную оценку технологий с отрицательными выбросами и как мы можем добиться большего. Фронт. Клим 1 , 11 (2019). Артикул Google ученый Supekar, S. D., Lim, T.-H. И Скерлос, С. Дж. Затраты на достижение целевого сокращения чистых выбросов в электроэнергетическом секторе США с использованием прямого улавливания воздуха. Environ. Res. Lett. 14 , 084013 (2019). Артикул Google ученый World Energy Outlook 2015 (IEA, OECD, 2015). Williams, J.H. et al. Технологический путь к значительному сокращению выбросов парниковых газов к 2050 году: решающая роль электроэнергии. Наука 335 , 53–59 (2012). Артикул Google ученый Маркидес, К. Н. Роль технологий перекачивания и сброса тепла в высокоэффективной устойчивой энергетике будущего Великобритании. Заявл. Therm. Англ. 53 , 197–209 (2013). Артикул Google ученый Паркинсон, Б., Балкомб, П., Спейрс, Дж. Ф., Хоукс, А. Д. и Хеллгард, К. Сниженная стоимость снижения выбросов CO 2 в результате маршрутов производства водорода. Energy Environ. Sci. 12 , 19–40 (2018). Артикул Google ученый Переход на водород: оценка инженерных рисков и неопределенностей (Институт инженерии и технологий, 2019). Декарбонизация тепла в Европе: последствия для спроса на природный газ (Оксфордский институт энергетических исследований, 2018). фон дер Ассен, Н. и Бардов, А. Оценка жизненного цикла полиолов для производства полиуретана с использованием CO 2 в качестве сырья: выводы из промышленного исследования. Green Chem. 16 , 3272–3280 (2014). Артикул Google ученый Fajardy, M. и Mac Dowell, N. Может ли BECCS обеспечить устойчивые и ресурсоэффективные отрицательные выбросы? Energy Environ. Sci. 6 , 1389–1426 (2017). Артикул Google ученый ван Влит, О. П. Р., Фаай, А. П. К. и Тюркенбург, В. К. Фишер-Тропш, производство дизельного топлива в перспективе от скважины до колеса: анализ углерода, потока энергии и затрат. Energy Convers. Manag. 50 , 855–876 (2009). Артикул Google ученый Лю, Г., Ларсон, Э. Д., Уильямс, Р. Х., Крейц, Т. Г. и Го, X. Производство топлива и электроэнергии Фишера – Тропша из угля и биомассы: анализ эффективности и затрат. Энергетическое топливо. 25 , 415–437 (2011). Артикул Google ученый Ключевые термины в академическом письме | Коллегиальный центр письмаЗнание и понимание терминов и концепций, связанных с академическим письмом, и умение их применять, поможет вам организовать свои мысли и, в конечном итоге, подготовить лучшее эссе или статью. Важные термины, которые вы должны знать, включают:ПрименитьСвяжите информацию с примерами из реальной жизни; спросите, как информация «работает» в другом контексте. АргументАкадемическая аргументация построена так, чтобы подчеркнуть точку зрения, а не горячо «спорить» (используя эмоции). К характеристикам академической аргументации относится язык .
Цели академической аргументации —
Убедительный академический аргумент состоит из двух элементов:
Идея проста: вы излагаете свою точку зрения и подтверждаете ее.Но с резервным копированием сложнее, потому что очень много вещей может пойти наперекосяк между точкой и резервным копированием. Таким образом, связь между утверждением и доказательством включает следующее:
Что следует учитывать при написании академического аргументаСам аргументАргумент может быть вызван
Какой бы термин вы ни выбрали, его нужно доказать. Три примера утверждений:
« Запахи в офисе могут повлиять на работу людей» — это аргумент, который, вероятно, можно доказать. Было проведено несколько исследований использования запахов, особенно в Японии, и их влияния на действия на рабочем месте, эмоции рабочих и производительность. Вероятно, вы сможете найти информацию об этом в научных или деловых журналах, которые написаны для профессионалов в этих областях. Так что на самом деле это можно доказать академическими аргументами. Трудно определить, доказуем ли первый пример «X лучше, чем Y», поскольку это недостаточно конкретное утверждение.Вам нужно будет точно определить X и Y, и вам нужно будет определить термин «лучше» именно для того, чтобы даже приблизиться к доказуемому аргументу. Например, утверждение «Обучение через действие больше похоже на то, как учится большинство взрослых, чем обучение на лекциях в классе», вероятно, подтверждается данными психологов, преподавателей и теоретиков обучения. Дело в том, что аргумент должен быть точным, чтобы его можно было доказать. Последний пример, «НЛО действительно регулируются государством», может быть недоказуемым.«НЛО» — это общий термин, который необходимо уточнить, как и «правительство » (чье?). Даже если вы дадите определение НЛО и правительству, может быть невозможно найти доказательства, подтверждающие это утверждение. Опять же, дело в том, что у вас не будет аргументов, если у вас нет утверждения, которое можно доказать. Типы доказательствДоказательство обычно делится на две категории: факты и мнения.
Многие студенты ошибочно полагают, что чем больше фактов, тем лучше аргумент; и они пытаются загрузить поддержку датами или числами. Но мнения экспертов в этой области так же важны, как и факты, для доказательства аргументации. Мнение эксперта означает, что профессионал, хорошо разбирающийся в данной области, интерпретировал и сделал выводы из фактов. В письменной форме — или при анализе — аргумента вы должны спросить, имеет ли утверждение соответствующее доказательство с точки зрения типа и количества. Недостаточно утверждать, что взрослые учатся лучше, делая, чем слушая лекции, и использовать опыт одного взрослого ученика для подтверждения своих аргументов. Вам понадобится опыт более чем одного человека, и вам понадобятся как факты (общепринятые психологические и физиологические наблюдения о том, как мы учимся), так и мнение экспертов (проведенные исследования, подтверждающие факты). Связь между аргументом и доказательствомУтверждение и доказательство должны логически соотноситься друг с другом, чтобы создать прочный и приемлемый аргумент. Проблемы обычно возникают в отношениях, когда в основе утверждения лежат неверные предположения или неверные выводы, сделанные на основе несоответствующих или недостаточных доказательств. Например:
В общем, утверждение и любые предположения, лежащие в основе утверждения, должны быть в целом приемлемыми, в то время как доказательство должно быть достаточным, относящимся к утверждению и свободным от неверных предположений и выводов. Хороший доступный текст, в котором исследуется связь между утверждением и доказательством (природа аргумента), — это «Элементы аргументации» Аннетт Роттенберг, в основе которых лежит классическая работа Стивена Тулмина «Использование аргументов». Роттенберг разбивает аргумент на
Она исследует взаимосвязь между этими аргументами в контексте написания хороших аргументов.Еще один хороший текст — это «Мыслить для себя» Марли Мэйфилд, в котором есть особенно полезные главы, посвященные фактам, мнениям, предположениям и умозаключениям. Еще один хороший текст — «Искусство мышления» Винсента Руджерио, в котором рассматриваются как критическое, так и творческое мышление. Роль языка в аргументеСтиль и использование языка имеют решающее значение для аргументации.
Аргумент существует не только в идеях, но и в том, как эти идеи представлены с помощью языка. Сравнить / Контраст
Ваш инструктор может иметь в виду «сравнивать и противопоставлять», когда он или она говорит вам «сравнивать». Задавайте вопросы, чтобы уточнить, чего вы ожидаете. Попробуйте найти интересные и неожиданные сходства и различия. Это то, на что надеется ваш инструктор — идеи, о которых он или она еще не придумали. ОпределитьОжидается, что вы сможете ответить на вопрос: каково точное значение этого слова, термина, выражения (в соответствии с школой мысли, культурой, текстом, индивидуумом) в рамках аргумента? Как правило, ожидается, что ваше определение будет соответствовать пониманию другими людьми того, как этот термин используется в определенной дисциплине или области исследования. В вашем определении термин, который вы определяете, должен отличаться от всего остального. (Например, хотя верно, что апельсин — это фрукт, это не является достаточным определением апельсина.Лимоны тоже фрукты). Четкое определение термина позволяет читателю сказать, попадает ли какое-либо событие или вещь, с которой он может столкнуться, в указанную категорию. Примеры могут прояснять, но не определять слово, термин или выражение. Совет : Определение никогда не является «истинным»; это всегда спорно и зависит от того, кто это предлагает. ОписатьОтветьте на вопросы: Как это выглядит, звучит, ощущается? Обычно ожидается, что вы дадите четкое и подробное изображение чего-либо в описании.Если эта инструкция расплывчата, задавайте вопросы, чтобы знать, какой уровень конкретности ожидается в вашем описании. Хотя идеальное описание будет точно воспроизводить описанный предмет / вещь, вам нужно будет подойти к нему как можно ближе, насколько это практично, возможно и желательно. ОбсудитьОбычно вас просят обсудить проблему или спор. Обычно от вас ожидают, что вы будете рассматривать все стороны вопроса достаточно непредвзято, вместо того, чтобы занимать твердую позицию и аргументировать ее. Поскольку «обсудить» — это широкий термин, рекомендуется уточнить у профессора. Оценка / КритикаОжидается, что вы ответите на вопрос: какова ценность, истинность или качество этого эссе, книги, фильма, аргументации и т. Д.? Обычно вы должны учитывать, насколько хорошо что-то соответствует определенному стандарту. Чтобы критиковать книгу, вы можете сравнить ее с какой-либо литературной или общественной ценностью. Вы можете оценить бизнес-презентацию на основе ожидаемых результатов. Часто вы критикуете части целого, используя множество критериев; например, критикуя работу другого студента, вы можете подумать: где это ясно? не ясно? Что было интересного? Добавляют ли примеры к бумаге? Вывод хороший? Убедитесь, что вы точно знаете, какие критерии вы должны учитывать при назначенной оценке. Если нет установленных критериев, убедитесь, что вы тщательно разработали свои собственные, и убедите читателя в своей правоте, уточнив свои критерии и тщательно объяснив, насколько текст или части рассматриваемого текста им соответствуют. ИнтерпретироватьОжидается, что вы ответите на вопрос: В чем смысл или значение этого текста или события, как я их понимаю? Вас могут попросить интерпретировать стихотворение, падение фондовой биржи, политическое событие или свидетельство эксперимента. Вас не просят дать какую-либо возможную интерпретацию. Вас просят дать лучшую интерпретацию. Поэтому, даже если это вопрос мнения, обычно от вас ожидают объяснения, почему вы думаете именно так. РеагироватьОжидается, что вы выйдете за рамки обобщения, интерпретации и оценки текста. Вы придаете значение, которое явно не указано в тексте, привнося свой собственный опыт и предшествующие знания в чтение текста. Такой вид письма позволяет вам развить понимание того, что вы читаете, в контексте вашей собственной жизни, мышления и чувств. Это облегчает настоящий разговор между вами и текстом. СуммироватьОжидается:
Хорошее резюме покажет вашему преподавателю, что вы понимаете прочитанное, и фактически прояснит это для себя.
Совет: Резюме и итоги-ответы обычно выдаются в Empire State College.Подробнее читайте в разделе «Написание резюме и парафраз». СинтезироватьСмесь информации из многих источников; определить, какие «подходят друг другу». Положения и условияЭто юридическое соглашение между физическим или юридическим лицом (« Клиент » или « вы »), согласившимся с настоящими Условиями обслуживания («Условия ») и соответствующими договаривающимися сторонами на https: // www.logmein.com/legal/contracting-entities (« LogMeIn », « us » или « we »). Принимая настоящие Условия, подписывая Заказ или используя Услуги, вы подтверждаете, что достигли совершеннолетия и имеете право обязать Клиента выполнять: (i) Заказ; (ii) настоящие Условия; (iii) «Описание услуг », доступное по адресу https://www.logmein.com/legal/service-descriptions; (iv) « Regional Supplement » для конкретной страны, доступное по адресу https: //www.logmein.com / Legal / Regional-Supplement, если есть; и (v) Условия предоставления профессиональных услуг, доступные по адресу https://www.logmein.com/legal/professional-services-terms, в каждом случае, в зависимости от обстоятельств (в совокупности «Соглашение» ).
Последнее обновление: июль 2021 г. (2021.v2) Глоссарий терминов ADA | Национальная сеть ADAНайдите определения, связанные с технологиями, ограниченными возможностями и законом, в этом Глоссарии терминов ADA или посетите нашу страницу сокращений и сокращений ADA или ресурсы словаря поиска. Ссылки по теме предоставлены там, где это необходимо. (Буквенные ссылки отображаются только в том случае, если есть слова, начинающиеся с этой буквы.)
А
С
Д
E
Ф
г
H
я
Дж
М
N
О
п
квартал
р
S
т
U
В
Вт
Содержание этой страницы изначально разработано Юго-восточным центром ADA. Оценка отдачи от исследований, связанных с раком, финансируемых государством, в Великобритании с точки зрения чистой стоимости улучшенных показателей здоровья | BMC MedicineОбщий концептуальный подходЧетыре ключевых источника данных были необходимы для оценки IRR NMB для улучшения здоровья в результате исследований рака:
Затем с помощью этих четырех входных данных мы рассчитали норму возврата инвестиций в исследования рака. Следует отметить, что затраты на инвестиции частного сектора в НИОКР учитываются в нашем анализе как элементы в составе затрат на оказание медицинской помощи, которые вычитаются в НМБ. Затраты на медицинское обслуживание медицинских вмешательств, производимых частным сектором, включают в себя возврат частному сектору его инвестиций в НИОКР. Оценка государственного и благотворительного финансирования исследований ракаВедущие спонсоры исследований рака в Великобритании были определены путем изучения базы данных исследований рака Национального института исследований рака (NCRI). В период с 2002 по 2011 год на 10 крупнейших спонсоров постоянно приходилось более 95% расходов на исследования рака 21 партнером NCRI. b Для этих 10 организаций были собраны оценки ежегодного финансирования исследований, связанных с раком, в период с 1970 по 2009 гг., А также расчетный взнос для покрытия поддержки Советом по финансированию исследований в области рака (Совет по финансированию высшего образования для Англии и аналогичные органы в Уэльсе, Шотландии и Северной Ирландия предоставляет британским университетам блочный грант, зависящий от качества и объема исследований).Предоставляется подробный отчет о том, как мы оценили эти 11 временных рядов (см. Дополнительный файл 1). Как также подробно описано в Дополнительном файле 1, при оценке расходов на исследования для Совета по финансированию и Департамента здравоохранения (DH) / NHS мы должны были получить цифру специально для связанной с раком исследовательской деятельности в Великобритании. Мы остановились на центральной оценке в 10% от общего объема медицинских и биомедицинских исследований, финансируемых государством и благотворительными фондами, и мы также предположили, что она будет постоянной в течение периода времени.Эта оценка была получена из ряда независимых источников, а именно:
Учитывая важность этой оценки в 10% для той части исследовательской деятельности, которая связана с раком (для тех источников, по которым у нас не было фактической разбивки), мы также рассмотрели влияние более низких и высоких оценок 7.5% и 15% соответственно при анализе чувствительности. Оценка NMB на основе исследований, связанных с ракомЭтот элемент исследования требовал оценки полученного QALY за весь срок службы и чистых затрат за весь срок службы NHS на предоставление этих QALY для научно-исследовательских вмешательств, проводимых в каждом году периода с 1991 г. 2010. Общие методы отражали те, которые использовались в исследовании 2008 года [3] о рентабельности инвестиций в исследования ССЗ, и снова строили совокупные чистые выгоды снизу вверх, суммируя полученные QALY и чистые затраты NHS от использования конкретные вмешательства.Этот подход требовал: 1) определения основных соответствующих противораковых вмешательств и уровня их использования в течение соответствующего периода; и 2) оценки прироста QALY и затрат NHS, связанных с вмешательством. На основе этой информации NMB рассчитывалась как польза для здоровья, оцениваемая в денежном выражении (определяемая количеством пользы для здоровья и готовностью лица, принимающего решения, платить за эту дополнительную выгоду) за вычетом затрат на предоставление этой пользы для здоровья. В исследовании ССЗ нашей отправной точкой было ранее опубликованное исследование, определяющее сердечно-сосудистые вмешательства, которые способствовали наибольшему улучшению здоровья [27].Не было выявлено никаких эквивалентных исследований рака, которые могли бы предоставить сопоставимую основу для принятия решения о том, какие вмешательства были в количественном отношении наиболее важными для включения в анализ. Таким образом, три основных шага для количественной оценки общего количества NMB, связанного с противораковыми вмешательствами, заключались в следующем: 1) выявление противораковых вмешательств, которые, вероятно, были основными источниками положительных результатов; 2) определить соответствующие оценки NMB на пациента для этого подмножества противораковых вмешательств; и 3) построить временной ряд (с 1991 по 2010 год) количества пациентов, получивших каждый из этих подмножеств лечения рака в Великобритании. Определение основных методов лечения ракаВ начале исследования мы провели ряд обсуждений с экспертами по исследованию рака, чтобы дать нам общее представление об основных разработках в этой области за последние 20 лет. На основе этих обсуждений мы количественно определили те области, которые привели к наибольшему улучшению здоровья в Великобритании с 1990 года, исходя из трех основных источников: 1) ключевые виды рака, исследования и соответствующие меры политики в области здравоохранения привели к улучшению здоровья за счет снижения заболеваемости. ; 2) основные виды рака, программы скрининга которых привели к улучшению здоровья благодаря раннему выявлению; и 3) ключевые виды рака, при которых наблюдается наиболее значительный выигрыш для здоровья в результате увеличения выживаемости. Чтобы определить районы, в которых наблюдается снижение заболеваемости, данные о заболеваемости раком в Великобритании были проанализированы с использованием показателей заболеваемости в Великобритании за период с 1990 по 2008 год [28], чтобы рассчитать процентное изменение за период. Затем это процентное изменение было умножено на заболеваемость в Великобритании за середину периода (среднее значение за год с 1999 по 2001 год [29]), чтобы оценить абсолютное изменение заболеваемости. В период с 1990 по 2008 год произошло значительно большее сокращение заболеваемости четырьмя типами рака: рак легких (6500), желудка (4400), мочевого пузыря (4400) и шейки матки (1400).Дополнительный файл 2 дает полную информацию о 21 раке. Для выявления возможных причин такого снижения заболеваемости были изучены литературные источники. В подавляющем большинстве случаев профилактика и отказ от курения назывались причиной снижения заболеваемости раком легких [30]. Считается, что снижение заболеваемости раком желудка также связано с курением наряду со снижением уровня Helicobacter pylori и улучшением режима питания [29, 31]. Картина менее ясна, учитывая изменения в способах кодирования этих видов рака, но было показано, что рак мочевого пузыря также связан с курением [32], что может объяснить снижение показателей.Снижение заболеваемости раком шейки матки можно в значительной степени объяснить развертыванием скрининга шейки матки с 1980-х годов, который, помимо выявления рака, способен выявить предраковые аномалии и, таким образом, снизить заболеваемость раком. Это привело к тому, что основное внимание уделяется сокращению курения и скринингу шейки матки. В дополнение к скринингу шейки матки (который существует в его нынешнем виде с 1988 г.) в настоящее время в Великобритании действуют две другие национальные программы скрининга, направленные на раннее выявление рака: скрининг рака груди (введен в 1988 г.) и скрининг колоректального рака ( введен в 2006 г.).Есть свидетельства того, что все три программы снизили смертность [33–35] и должны быть включены в наш список приоритетных вмешательств. За последние десятилетия в лечении рака были достигнуты значительные успехи, которые привели к значительному улучшению здоровья. Хирургические методы остаются краеугольным камнем лечения, чему способствуют постоянно совершенствующиеся методы лучевой терапии. Появление новых цитотоксических методов лечения, а также гормональных и биологических методов лечения значительно расширило доступные варианты лечения.Учитывая широту этих методов лечения (и подкрепленное количеством методов лечения, которые были определены мнением экспертов), необходимо было ограничить фокус нашей оценки подмножеством, которое, как мы ожидали, будет включать в себя большую часть улучшений для здоровья, которые, вероятно, наблюдались. в период с 1991 по 2010 год. Данные об изменениях в выживаемости использовались в качестве косвенного показателя улучшения здоровья. Данные по типам рака по 1-летней и 5-летней выживаемости были собраны из CRUK [36] и Управления национальной статистики (ONS) [37] (см. Дополнительный файл 2).Коэффициенты были рассчитаны в процентах за период с 1986 по 1990 год и сравнивались с показателями с 2005 по 2009 годы, чтобы рассчитать изменение доли людей, выживших через 1 и 5 лет после постановки диагноза. Затем это изменение в скорости было умножено на «среднюю точку» заболеваемости с 1999 по 2001 год, чтобы оценить дополнительное количество выживших людей. Было обнаружено, что у одних и тех же трех типов рака (хотя и в несколько разном порядке) наибольшее количество дополнительных людей выжило как в течение 1, так и 5 лет; это были рак простаты, колоректального рака и груди.На эти три приходилось 73% предполагаемого прироста 5-летней выживаемости. Используя клинические руководства, опубликованные Национальным институтом здравоохранения и повышения квалификации (NICE), был определен набор основных вмешательств для каждого из этих трех типов рака. Все эти вмешательства были лечением, потому что, хотя были улучшения в диагностике и конфигурации услуг, предполагалось, что выгоды, полученные от них, должны, по крайней мере в принципе, отражаться в количестве людей, получающих лечение, и в показателях эффективности лечения. . Определение оценок NMB на пациента для набора вмешательств по борьбе с ракомВ результате подхода, описанного выше, оценки затрат и эффектов на пациента были затем получены из опубликованных исследований для следующих приоритетных областей:
Профилактика / отказ от куренияСфера, в которой мы применили подход, совершенно отличный от того, который мы ранее использовали для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, — это курение. В этом исследовании мы ограничили анализ затратами и выгодами, связанными с вмешательством NHS по отказу от курения. Исследования рака не только недвусмысленно показали причинную связь между курением (как активным, так и пассивным) и раком и риском рака (и другими проблемами со здоровьем), но также и эффективность различных национальных мер по снижению уровня курения.Эти совокупные данные способствовали медленному, но неуклонному изменению поведения в отношении курения как за счет прямого воздействия на индивидуальное поведение, так и за счет множества вмешательств, не связанных с NHS в Великобритании (таких как законодательство и налогообложение), которые последовали и стали возможными благодаря: это свидетельство, и побудили существующих курильщиков бросить курить и отговорили других бросить курить, как показано на Рисунке 1. Таким образом, улучшение здоровья от исследований включает не только пользу от побуждения курильщиков бросить курить (с помощью или без помощи Национальной службы здравоохранения), но и также в предотвращении того, чтобы некурящие когда-либо начали курить.Недавнее исследование по моделированию для Программы исследований политики ЦТ Великобритании предоставило NHS оценки продолжительности жизни и экономии средств для некурящих и бывших курильщиков по сравнению с курильщиками [38]. Модель учитывала преимущества в отношении смертности от отказа от курения, связанной с раком легких, инфарктом миокарда, инсультом и хронической обструктивной болезнью легких. В отсутствие повозрастных показателей курения мы использовали оценки для мужчин и женщин в возрасте 35 лет и скорректировали их, чтобы учесть долю лет жизни, полученную в результате сокращения рака легких, а также скорректированные годы жизни, полученные населением. средние значения полезности для соответствующего возраста для оценки полученного QALY [39]. Рисунок 1Курение в Англии, 1982–2010 гг. Источник: Общее исследование образа жизни, 2010 г. Управление национальной статистики. Авторское право © 2012, повторно использовано с разрешения Управления национальной статистики. Программы скринингаДля оценки NMB каждой из трех программ скрининга мы определили наиболее подходящие экономические оценки, которые смоделировали затраты на весь срок службы и эффективность предлагаемых программ скрининга в том виде, в каком они реализованы в Великобритании.Для скрининга на рак шейки матки и кишечника мы использовали оценки, на основании которых были приняты соответствующие решения по политике скрининга [40, 41]. В случае цервикального скрининга мы скорректировали цифры, представленные в виде количества лет жизни, на соответствующие значения полезности популяции по возрасту / полу, чтобы получить оценку QALY [39]. В отношении рака груди мы использовали недавно опубликованную экономическую оценку, в которой использовалась модель таблицы дожития для оценки общей экономической эффективности программы скрининга NHS, которая основывалась на оценке эффективности на выводах Независимой британской комиссии по скринингу рака груди. и учитывала неопределенность связанных оценок выгод, вреда и затрат [33, 42].Во всех трех случаях в этих моделях использовались коэффициенты охвата, которые были такими же или очень похожими на те, которые наблюдались в соответствующей программе скрининга в течение рассматриваемого периода. Программы леченияПолный список лечебных вмешательств, включенных в оценку улучшения здоровья для каждого очага рака, показан в Дополнительном файле 3. Они были определены на основе клинических рекомендаций NICE (CG131 для колоректального рака [43], CG80 и CG81 для рака груди [44, 45] и CG58 для рака простаты [46]) и перепроверили, чтобы убедиться, что соответствующие вмешательства, определенные экспертами, были включены.Подгруппы пациентов были выявлены там, где проводилось различие в лечении или где существовали вероятные различия в стоимости и преимуществах. При раке молочной железы, например, это различие было сделано для рака с положительными узлами, рака с положительными рецепторами эстрогена, рака, экспрессирующего HER-2, и заболеваемости раком в пре / постменопаузе, а также между раком на ранней и поздней стадиях. . Исторические компараторы для каждого вмешательства, указанного в современных руководствах, были затем определены до 1991 года. Для каждого из рассмотренных вариантов лечения использовались опубликованные экономические оценки для оценки затрат и выгод на каждого пациента (измеряемых как QALY).Поиск проводился с использованием базы данных экономической оценки NHS и MEDLINE для определения экономических оценок вмешательств при раке простаты, груди и колоректального рака. Предпочтение отдавалось оценкам, специфичным для Великобритании, но использовались международные данные там, где не было доступных оценок для Великобритании. Там, где они были доступны, в качестве наиболее актуальных источников использовались оценки технологий NICE и оценки технологий здравоохранения Национального института здравоохранения (NIHR) (см. Дополнительный файл 3). В тех случаях, когда приходилось использовать данные об эффективности затрат исключительно за пределами Великобритании, затраты пересчитывались с использованием обменных курсов по паритету покупательной способности. Построение временного ряда (с 1991 по 2010) использования противоопухолевых вмешательствДля оценки общего количества NMB за период, прирост QALY для каждого пациента и чистые затраты для каждого вмешательства были умножены на общее количество новых пациентов, получивших каждое вмешательство в каждый год. Мы использовали следующие методы для оценки временных рядов использования выбранных вмешательств. Для сокращения / прекращения курения мы использовали цифры, полученные на основе данных о доле курильщиков, бывших курильщиков и некурящих в Англии за каждый год, чтобы оценить чистое изменение за год в полученном QALY и достигнутой экономии NHS, и связали их с данными о населении Великобритании в целом [47]. Для программ скрининга шейки матки и груди мы использовали цифры соответствующего размера британской возрастной группы за каждый год, которым был впервые предложен скрининг (возраст 25 для шейки матки и 50 лет для груди). Для обследования кишечника мы использовали числа, впервые предложенные для скрининга, когда программа начала разворачиваться. Для оценки количества людей, получающих каждое лечебное вмешательство с течением времени, использовались два основных источника. Для хирургических процедур (например, иссечение толстой кишки, резекция и абляция печени, простатэктомия, орхиэктомия, мастэктомия и лампэктомия) использовалась статистика госпитальных эпизодов [48].Для оценки количества людей, получающих медикаментозное вмешательство, были использованы данные о чистой стоимости ингредиентов (NIC) лекарств для NHS. Эти данные были собраны из публикаций Информационного центра здравоохранения и социального обеспечения (HSCIC) [49], в которых приводится подробная информация об общей стоимости конкретного лекарства, прописываемого в рамках первичной медико-санитарной помощи (для анализа затрат по рецепту) и вторичной помощи (Индекс аудита рецептов больниц. ) в каждый год. Для некоторых лекарств эта информация не была доступна за весь период времени, и в этом случае предположения были сделаны на основе года выпуска и самой последней доступной временной точки.Если год запуска приходился на период с 1991 по 2010 год, выполнялась линейная интерполяция с годом запуска при 0 NIC. Для лекарств, которые не были запущены в продажу в течение периода, был принят подход с переносом последнего значения с использованием исторических данных за последний год. По данным NIC, стоимость и продолжительность типичного курса лечения (по возможности оцениваемые с помощью шаблонов калькуляции NICE) использовались для расчета количества проведенных полных курсов лечения и, следовательно, количества людей, получающих конкретный препарат в любой конкретный год.Затем это было пропорционально показаниям для лекарства и конкретной группы пациентов (например, ранние и поздние формы рака или множественные виды рака). По некоторым более старым вмешательствам в отношении лекарств данные NIC не были общедоступными ни за один из интересующих лет. В этих случаях оценки NICE доли пациентов, которые могут получить вмешательства (на основе шаблонов с указанием затрат), были объединены с данными о заболеваемости для оценки количества использованных. По лучевой терапии данных об использовании было мало.Данные Национальной группы по клиническому анализу и специализированным приложениям (NATCANSAT) были доступны за 2009/10 г., в которых указано количество эпизодов лучевой терапии. e Было подсчитано, что 70% этих эпизодов связаны с первичным лечением рака. Количество эпизодов первичной лучевой терапии оценивалось как доля от заболеваемости каждым раком в 2009/10 году. Это соотношение исторически применялось к заболеваемости для оценки лечения лучевой терапией. Составные цифры числа людей, получающих лечебные вмешательства, были взяты из данных по Англии.Для получения оценки по Великобритании (необходимой, поскольку данные о расходах на исследования относятся к Великобритании) цифры были скорректированы с учетом коэффициента, отражающего долю Англии во взрослом населении Великобритании. Скрининг был основан непосредственно на соответствующих данных о населении Великобритании, а для поведения в отношении курения данные временного ряда были для Англии, но были применены к населению Великобритании. Все сметы расходов были скорректированы с учетом цен 2011/12 г. с использованием Индекса оплаты и цен на медицинские услуги в больницах и общинах [50]. Для расчета NMB мы использовали для базового случая значение альтернативных издержек QALY, используемое NICE при принятии решений [51, 52].Это значение отражает оценку альтернативных издержек в виде QALY, упущенных в другом месте службы здравоохранения в пределах фиксированного бюджета. Учитывая, что государственные расходы на исследования в области здравоохранения можно обоснованно рассматривать как решение о расходах на исследования, а не непосредственно на текущее здравоохранение, это значение альтернативных затрат соответствует общественному решению относительно финансирования исследований. В этом исследовании, как и ранее для сердечно-сосудистых заболеваний, мы охарактеризовали пороговый диапазон NICE как эквивалент в среднем 25000 фунтов стерлингов за QALY, но рассмотрели более широкий диапазон значений в анализе чувствительности, включая значение 70000 фунтов стерлингов, что в целом соответствует обычно предлагаемый порог QALY, равный 3-кратному ВВП на душу населения [53]. Анализ клинических руководств Великобритании для оценки затраченного времени и степени атрибуцииВ отчете об исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний за 2008 год были проанализированы ссылки, приведенные в выборке клинических руководств, для оценки времени, прошедшего между затратами на исследования и чистым здоровьем. прирост и долю чистого прироста здоровья, которую можно отнести к исследованиям в Великобритании [3]. В текущем исследовании рака мы воспроизвели этот подход. Всего было выявлено 31 национальное клиническое руководство, в котором широко представлена практика онкологии в Великобритании.Двенадцать из них были опубликованы NICE, а еще двенадцать — Шотландской межвузовской сетью рекомендаций (SIGN). Остальные семь руководств были опубликованы либо Королевскими колледжами, либо Национальной программой скрининга рака. Были проанализированы справочные разделы этих рекомендаций: в пяти не было списка ссылок (четыре опубликованы NICE, один — Национальной программой скрининга), а в одном руководстве по скринингу не было ссылок на рецензируемые журналы (то есть в нем содержались ссылки только на документы о политике и практике. ).Эти шесть рекомендаций были исключены из нашей выборки. Затем мы использовали специальную компьютерную программу для извлечения ссылок из электронной версии каждого руководства в формате PDF; в трех случаях автоматическое извлечение справочных материалов не удалось (потому что на статьи не были ссылки в признанном формате), в результате чего у нас остался образец из 22 национальных руководств. Из 5 627 ссылок, процитированных в 22 руководящих принципах, 4 416 ссылок (78%) были автоматически извлечены, за исключением повторяющихся ссылок в рамках руководства (см. Дополнительный файл 4 для разбивки по руководящим принципам).Девять из этих ссылок не содержали информации о дате и были исключены из анализа прошедшего времени, в результате чего осталось 4 407 ссылок. Возраст статьи, цитируемой в клиническом руководстве, был назван «временем цикла знаний» [54], который представляет собой среднюю разницу между датой публикации клинического руководства и датой публикации процитированных статей по руководству. Продолжительность цикла знаний была рассчитана для 22 установленных руководящих принципов и использована для оценки затраченного времени. Для оценки степени атрибуции Великобритании, 4416 извлеченных и дедуплицированных ссылок были предоставлены Центру исследований науки и технологий (CWTS) для сопоставления с их библиометрической базой данных (которая получена из Web of Science) . f Из 4416 извлеченных ссылок CWTS удалось сопоставить 4051 (92%), которые сформировали набор данных для оценки степени атрибуции на основе поля адреса в цитируемых статьях. Эти адреса использовались в качестве прокси для местоположения, в котором проводилось исследование, и поэтому можно было оценить долю процитированного исследования, которое было проведено в Великобритании.Несовпадающие ссылки включали непоследовательные выпуски, такие как книги, журналы, которые не индексируются в Web of Science, и неправильные ссылки. Оценка нормы прибылиИспользуя эти четыре ключевых источника данных, мы могли бы затем отнести долю предполагаемого общего годового NMB улучшения здоровья к раку как результат исследований в Великобритании и связать такое же количество лет инвестиции в годы NMB, «запаздывающие» на оценку среднего отставания между исследованиями и выгодой.Доходность выражалась в виде IRR, которая фактически представляет собой ставку дисконтирования, которая дает нулевую чистую приведенную стоимость. IRR удобен тем, что позволяет сравнивать неконкурентные инвестиции разного размера (а также обеспечивает прямое сравнение с нашим предыдущим исследованием). Мы осознаем наличие множества различных уровней оценок. В других обстоятельствах было бы целесообразно выразить неопределенность в виде диапазонов для каждого параметра в нашей общей оценке и провести формальный вероятностный анализ чувствительности (ВАБ).Однако, учитывая характер свидетельств из множества источников для множества параметров и необходимых суждений, необходимых для сбора и интерпретации свидетельств, всеобъемлющий ВАБ, количественно характеризующий всю неопределенность, здесь был невозможен и действительно мог бы предложить ложную точность. Вместо этого мы предлагаем серию односторонних анализов и анализов чувствительности сценариев, чтобы проиллюстрировать влияние конкретных переменных на IRR. Самый быстрый словарь в мире: словарь.comсрок полномочий срок, в течение которого занимают какую-либо должность по должности в силу должности срочная страховка недорогое страхование, действующее только в течение указанного периода времени и не имеющее стоимости возврата денежных средств или суммы кредита предельная скорость постоянная максимальная скорость, достигаемая телом, падающим через атмосферу под действием силы тяжести Ежедневные канонические молитвы Божественной службы, читаемые священниками терминатор подходит к концу Министерство иностранных дел Франции Министерство иностранных дел Франции отдел кадров отдел, отвечающий за прием на работу, обучение и расстановку сотрудников, а также за определение политик управления персоналом окончательный отпуск перед увольнением с военной службы дерматозное заболевание, включающее поражения или высыпания на коже Доношенный младенец, родившийся в гестационном возрасте от 37 до 42 полных недель дерматит воспаление кожи эффективность мощность или мощность для достижения желаемого результата конечная остановка место, где что-то заканчивается или завершается терминологическая или относящаяся к терминологии терминология система слов, используемых для обозначения предметов в дисциплине федеральный офис департамент федерального правительства США касса касса продажи входных билетов армейский офицер офицер в вооруженных силах домашний офис (обычно во множественном числе) офис, который служит административным центром предприятия Навигация по записям |